Wykorzystanie farmakogenetyki do poprawy leczenia cukrzycy o wczesnym początku (UNITED)

Cel: Celem tego projektu jest zidentyfikowanie ścieżki pacjenta, która zapewni, że pacjenci z cukrzycą o młodym początku (z rozpoznaniem <30 lat) będą poddani systematycznej serii badań, które pozwolą na odpowiednie testy genetyczne, a tym samym odpowiednią zmianę terapii, jeśli to konieczne.

Cele:

1. Ustalenie i przetestowanie ścieżki opieki w celu wykrycia cukrzycy monogenowej u pacjentów z cukrzycą rozpoznaną przed 30 rokiem życia, a obecnie poniżej 50 roku życia. Wskaże to częstość występowania cukrzycy monogenowej.
2. Zmierzenie sukcesu, kosztów i potencjalnych korzyści ekonomicznych zmiany leczenia pacjentów z rozpoznaną cukrzycą monogenową z początkowej terapii, zwykle zastrzyków insuliny, na odpowiednie leczenie, zwykle doustne pochodne sulfonylomocznika.
3. Uzyskanie niezbędnych danych umożliwiających opracowanie odpowiedniego modelu ekonomicznego zdrowia.

Ten projekt dostarczy dowodów na oparty na kosztach model systematycznej ścieżki opieki w celu diagnozowania i leczenia cukrzycy zdiagnozowanej <30 lat. Ścieżka wybierze pacjentów na podstawie kryteriów klinicznych, biochemicznych (peptyd C w moczu) i immunologicznych (autoprzeciwciała trzustkowe) do testów genetycznych. Obecne podejście polega na rozpoznaniu przez klinicystów możliwości przyczyny monogenowej i zorganizowaniu badań genetycznych. W Wielkiej Brytanii zidentyfikowano mniej niż 5% szacowanych przypadków cukrzycy monogenowej, co oznacza, że ​​nawet 20 000 pacjentów z cukrzycą otrzymuje niewłaściwe leczenie. Pacjenci z cukrzycą monogenową potwierdzoną badaniami genetyki molekularnej mogą odnieść korzyść ze zmiany insuliny i innych terapii na leczenie tabletkami z pochodnymi sulfonylomocznika lub samą dietą. Systematyczne ukierunkowane stosowanie molekularnych testów genetycznych w cukrzycy o młodym początku zaowocuje leczeniem warstwowym zgodnie z etiologią z poprawą skuteczności, jakości życia i długoterminowego ryzyka powikłań, przy jednoczesnym zmniejszeniu skutków ubocznych i kosztów.

Projekt ten ma na celu opracowanie ścieżki badań u pacjentów zdiagnozowanych w wieku poniżej 30 lat, aby zidentyfikować tych, którzy powinni zostać poddani badaniom genetycznym. Będzie się to składało z trzech etapów: 1) badanie moczu, które może określić, czy pacjent wytwarza własną insulinę; 2) dla tych, którzy wytwarzają własną insulinę, zostanie przeprowadzone dodatkowe badanie krwi na obecność przeciwciał, które występują w cukrzycy typu 1; 3) u osób z ujemnym wynikiem badania genetycznego zostanie przeprowadzone badanie genetyczne w celu ustalenia, czy chorują na cukrzycę monogenową. Osoby, u których stwierdzono cukrzycę monogenową, mogą zmienić leczenie.

Plan projektu Projekt ten będzie realizowany w Exeter we współpracy z kolegami z Ninewells Hospital Trust i University of Dundee w Szkocji. W określonych regionach geograficznych Tayside i Devon wszyscy pacjenci z rozpoznaną cukrzycą w wieku poniżej 30 lat, którzy obecnie mają mniej niż 50 lat, zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Szacujemy, że z całkowitej populacji 800 000 (400 000 w Devon i 400 000 w Tayside) zostanie zidentyfikowana potencjalna grupa 3000 pacjentów, z których około 90% (n=2700) będzie prawdopodobnie leczonych insuliną.

Procedura wstępna po rekrutacji:

Uczestnicy otrzymają pisemną kartę informacyjną dla pacjenta, formularz zgody, pojemnik na próbkę moczu oraz pisemną instrukcję pobrania próbki. Dane wyjściowe będą zbierane osobiście lub telefonicznie przez członka zespołu badawczego. Uczestnicy zostaną poproszeni o oddanie jednej próbki moczu 2 godziny po głównym posiłku dnia. Dane wyjściowe dotyczące wszystkich pacjentów będą obejmowały wiek, wiek w chwili rozpoznania, czas trwania cukrzycy, wzrost, wagę, początkowe/bieżące leczenie oraz historię cukrzycy w rodzinie. Pozwolenie na dostęp do ich dokumentacji medycznej będzie uzyskiwane w celu wyjaśnienia lub potwierdzenia istotnych danych klinicznych. Uczestnik zostanie poproszony o zwrócenie wypełnionego formularza zgody i próbki moczu zespołowi badawczemu lub za pośrednictwem rutynowej usługi kurierskiej NHS, jeśli próbki zostaną zwrócone lokalnym lekarzom pierwszego kontaktu.

W Tayside pacjenci z kliniczną diagnozą cukrzycy typu 1, w wieku powyżej 16 lat, będą początkowo rekrutowani do Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). Osoby, u których zdiagnozowano chorobę w wieku poniżej 30 lat, które obecnie mają mniej niż 50 lat, zostaną poproszone o zwrócenie zespołowi badawczemu próbki moczu pobranej po posiłku i będą postępować tak, jak inni uczestnicy badania UNITED.

Po tym wstępnym badaniu moczu uczestnicy, u których wynik testu UCPCR będzie ujemny, zostaną poinformowani o swoim wyniku standardowym pismem. To zakończy ich zaangażowanie w projekt.

Uczestnicy, u których uzyskano pozytywny wynik testu UCPCR, zostaną poinformowani o wyniku przez członka zespołu badawczego i będą mieli możliwość przedyskutowania implikacji dla kolejnego etapu projektu.

1. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu UCPCR:

   Uczestnicy zostaną zaproszeni do Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC) lub odpowiedniego lokalnego miejsca, gdzie próbki krwi na autoprzeciwciała trzustkowe (GAD i IA2), ekstrakcję DNA i HbA1c zostaną pobrane przez członek zespołu badawczego.

   Po tym wstępnym badaniu przeciwciał uczestnicy, u których wykryto przeciwciała, zostaną poinformowani o swoim wyniku standardowym pismem (etap 2/GADpos/Vs1/0810). To zakończy ich zaangażowanie w projekt.

   Uczestnicy z ujemnym wynikiem na obecność przeciwciał zostaną poinformowani o swoim wyniku osobiście przez członka zespołu badawczego i będą mieli możliwość przedyskutowania implikacji dla kolejnego etapu projektu.

2. Pacjenci z dodatnim wynikiem UCPCR i ujemnymi przeciwciałami:

   Uczestnikom, o których obecnie wiadomo, że są pozytywni pod względem UCPCR i ujemni na obecność przeciwciał, zostaną zaproponowane genetyczne badania przesiewowe w kierunku cukrzycy monogenowej. Zespół badawczy, który zostanie przeszkolony w zakresie poradnictwa genetycznego, udzieli informacji na temat implikacji badań genetycznych i możliwych konsekwencji pozytywnego lub negatywnego wyniku dla danej osoby, a w przypadku pozytywnego wyniku, implikacji dla innych członków rodziny .

   Uczestnicy, u których wynik badania genetycznego będzie negatywny, zostaną poinformowani o ich wyniku przez członka zespołu badawczego. Następnie zostanie wysłane standardowe pismo (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810), które zakończy ich zaangażowanie w projekt.

   Uczestnicy z pozytywnym wynikiem przesiewowych badań genetycznych zostaną poinformowani o swoich wynikach osobiście przez członka zespołu badawczego i będą mieli możliwość przedyskutowania implikacji dla kolejnego etapu projektu.

3. Uczestnikami kolejnych etapów projektu są obecnie określani jako:

   • UCPCR pozytywny
   • przeciwciała negatywne
   • potwierdzono rozpoznanie cukrzycy monogenowej po molekularnym badaniu genetycznym.

Przewiduje się, że uczestnicy mogą wymagać przeglądu i rewizji ich obecnego leczenia. Ta ocena zostanie przeprowadzona przez klinicystę NHS, który leczy cukrzycę uczestnika. Zostaną oni poinformowani przez ekspertów klinicznych NHS ds. cukrzycy monogenowej.

Przeniesienie pacjentów z rozpoznaną cukrzycą monogenową do leczenia alternatywnego Po przeprowadzeniu przeglądu wszyscy uczestnicy, którzy nie otrzymują odpowiedniego leczenia, zostaną przeniesieni na pochodną sulfonylomocznika z powodu HNF1A/HNF4A i nie będą leczeni z powodu mutacji GCK. Ponieważ osoby te zostaną zidentyfikowane dopiero po przejściu programu badań przesiewowych, w celu zwiększenia liczebności w tej części projektu oraz umożliwienia dokładnej oceny potencjalnych kosztów i korzyści transferu, będziemy również rekrutować pacjentów do tej oceny poprzez w tym pacjentów z cukrzycą monogenową rozpoznaną poza projektem. Obecnie laboratorium diagnostyczne identyfikuje miesięcznie około 10 nowych pacjentów z Wielkiej Brytanii. Klinicyści kierujący otrzymają pisemne informacje na temat projektu za pośrednictwem standardowego listu (list przewodni MODY kierującego klinicysty – Vs1/0810), który zostanie dołączony do wyniku badania. Uczestnicy zidentyfikowani w ten sposób pozwolą nam rekrutować dodatkowych pacjentów, aby zapewnić wystarczającą ilość danych do osiągnięcia dobrych granic ufności dla szacunków wymaganych do przyszłego rozwoju modelu ekonomicznego zdrowia.

Ocena skuteczności transferu leczenia na kontrolę glikemii i jakość życia:

Uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie standardowych kwestionariuszy wyjściowych (ADDQoL, EQ5D i DTSQ) w celu oceny wyników zgłaszanych przez pacjentów, w tym: wpływu cukrzycy na jakość ich życia, ich aktualny stan zdrowia i satysfakcję z leczenia podczas aktualnego leczenia. Uczestnicy-dzieci zostaną poproszeni o wypełnienie odpowiednich dla wieku wersji kwestionariuszy badania: ADDQoL-Teen (dla nastolatków do 16 lat), ADDQoL-Junior (dla 5-8 latków), ADDQoL-Junior Plus (dla 9- 12 lat), młodzież/dzieci EQ-5D (wiek 7-12 lat), DTSQ-Teen (młodzież do 16 lat). W stosownych przypadkach osoby posiadające odpowiedzialność rodzicielską zostaną poproszone o dostarczenie informacji poprzez wypełnienie kwestionariusza DTSQ-Parent.

Po zmianie leczenia uczestnicy będą obserwowani przez pielęgniarki specjalizujące się w diabetologii tak często, jak wymaga tego uczestnik, w celu oceny potrzeb terapeutycznych lub zapewnienia wsparcia emocjonalnego. Początkowo może to być codziennie przez pierwszy tydzień, a następnie stopniowo zmniejszać się, gdy pacjent nabierze pewności co do nowego leczenia i ustabilizuje się poziom glukozy we krwi. Terminy będą uzależnione od indywidualnych potrzeb.

Ankieta kontrolna po leczeniu:

1 miesiąc - powtórz DTSQ i EQ5D 6 miesięcy - powtórz DTSQ i EQ5D i ADDQoL 12 miesięcy powtórz DTSQ, a następnie DTSQc, EQ5D i ADDQoL.

Próbki krwi na HbA1C zostaną pobrane w wieku 3, 6 i 12 miesięcy.

Zaangażowanie uczestników w badanie zakończy się po 12 miesiącach od początkowej zmiany leczenia. W ciągu tego 12-miesięcznego okresu opieka kliniczna nad tymi uczestnikami pozostanie w gestii ich lekarza NHS. Lekarze ci zostaną poinformowani przez ekspertów NHS w zakresie cukrzycy monogenowej.

Opracowanie prototypu modelu ekonomicznego zdrowia Zostanie opracowany model ekonomiczny zdrowia w celu porównania prawdopodobnych kosztów i skutków nowej ścieżki opieki z obecną praktyką. Zostanie to poparte systematycznym przeglądem aktualnej odpowiedniej literatury ekonomicznej i oparte na istniejących modelach ekonomicznych dotyczących cukrzycy. Zostanie również poinformowany o wynikach tego projektu.

Finansowanie: Niniejsze badanie zostało sfinansowane z grantu Health Innovation Challenge Fund (HICF), który jest spółką joint venture między Departamentem Zdrowia a Wellcome Trust. Finansowanie projektu będzie zarządzane przez University of Exeter. Zostanie zawarta umowa o współpracy między University of Exeter i University of Dundee w celu określenia podziału funduszy między obie organizacje.