Verwendung der Pharmakogenetik zur Verbesserung der Behandlung von frühem Diabetes (UNITED)

Ziel: Das Ziel dieses Projekts besteht darin, einen Patientenpfad zu identifizieren, der sicherstellt, dass Patienten mit frühem Diabetes (diagnostiziert <30 Jahre) eine systematische Reihe von Untersuchungen erhalten, die bei Bedarf geeignete genetische Tests und damit eine entsprechende Änderung der Therapie ermöglichen.

Ziele:

1. Einrichtung und Erprobung eines Behandlungspfads zur Erkennung von monogenem Diabetes bei Patienten, deren Diabetes vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert wurde und die derzeit unter 50 Jahre alt sind. Dies weist auf die Prävalenz des monogenen Diabetes hin.
2. Zur Messung des Erfolgs, der Kosten und des potenziellen wirtschaftlichen Nutzens einer Umstellung der Behandlung von Patienten mit monogenem Diabetes von der Ersttherapie, typischerweise Insulininjektionen, auf eine geeignete Behandlung, meist orale Sulfonylharnstoffe.
3. Beschaffung der notwendigen Daten, um die Entwicklung eines geeigneten gesundheitsökonomischen Modells zu ermöglichen.

Dieses Projekt wird Beweise für ein kostenbasiertes Modell für einen systematischen Versorgungspfad für die Diagnose und Behandlung von Diabetes liefern, bei dem eine Diagnose < 30 Jahre alt ist. Der Weg wird Probanden nach klinischen, biochemischen (Urin-C-Peptid) und immunologischen (Pankreas-Autoantikörper) Kriterien für Gentests auswählen. Der vorliegende Ansatz beruht darauf, dass Ärzte die Möglichkeit einer monogenen Ursache erkennen und Gentests veranlassen. Im Vereinigten Königreich wurden weniger als 5 % der geschätzten Fälle von monogenem Diabetes identifiziert, was bedeutet, dass bis zu 20.000 Diabetiker eine ungeeignete Behandlung erhalten. Patienten, bei denen durch molekulargenetische Tests bestätigt wurde, dass sie an monogenem Diabetes leiden, können von der Umstellung von Insulin und anderen Therapien auf die Behandlung mit Sulfonylharnstofftabletten oder eine reine Diät profitieren. Der systematische und gezielte Einsatz molekulargenetischer Tests bei Diabetes im jungen Stadium wird zu einer stratifizierten Behandlung nach Ätiologie mit verbesserter Wirksamkeit, Lebensqualität und langfristigem Komplikationsrisiko führen und gleichzeitig Nebenwirkungen und Kosten reduzieren.

Ziel dieses Projekts ist es, einen Testweg für Patienten zu entwickeln, bei denen die Diagnose unter 30 Jahren gestellt wurde, um diejenigen zu identifizieren, die einen Gentest erhalten sollten. Dies besteht aus drei Schritten: 1) einem Urintest, der feststellen kann, ob ein Patient sein eigenes Insulin herstellt; 2) Für diejenigen, die ihr eigenes Insulin herstellen, wird ein weiterer Bluttest durchgeführt, um auf Antikörper zu testen, die bei Typ-1-Diabetes auftreten. 3) Bei Personen, bei denen die Antikörper negativ sind, wird ein Gentest durchgeführt, um festzustellen, ob sie an monogenem Diabetes leiden. Bei Personen, bei denen ein monogener Diabetes festgestellt wird, kann die Behandlung geändert werden.

Projektplan Dieses Projekt wird in Exeter angesiedelt sein und in Zusammenarbeit mit Kollegen des Ninewells Hospital Trust und der University of Dundee in Schottland durchgeführt. Innerhalb der definierten geografischen Regionen Tayside und Devon werden alle Patienten mit Diabetes, bei denen die Diagnose unter 30 Jahren gestellt wurde und die derzeit unter 50 Jahre alt sind, zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Wir schätzen, dass aus einer Gesamtbevölkerung von 800.000 (400.000 in Devon und 400.000 in Tayside) eine potenzielle Gruppe von 3.000 Patienten identifiziert wird, von denen etwa 90 % (n=2700) wahrscheinlich eine Insulinbehandlung erhalten.

Erster Ablauf nach der Einstellung:

Die Teilnehmer erhalten ein schriftliches Patienteninformationsblatt, eine Einverständniserklärung, einen Urinprobenbehälter und schriftliche Anweisungen zur Probenentnahme. Basisdaten werden entweder persönlich oder telefonisch von einem Mitglied des Forschungsteams erhoben. Die Teilnehmer werden gebeten, 2 Stunden nach der Hauptmahlzeit des Tages eine einzelne Urinprobe abzugeben. Zu den Basisdaten aller Probanden gehören Alter, Alter bei Diagnose, Dauer des Diabetes, Größe, Gewicht, anfängliche/aktuelle Behandlung und etwaige Familienanamnese von Diabetes. Um relevante klinische Daten zu klären oder zu bestätigen, wird die Erlaubnis zum Zugriff auf ihre Krankenakten eingeholt. Der Teilnehmer wird gebeten, das ausgefüllte Einverständnisformular und die Urinprobe an das Forschungsteam oder über den routinemäßigen NHS-Kurierdienst zurückzusenden, wenn die Proben an örtliche Hausärzte zurückgegeben werden.

In Tayside werden zunächst Patienten über 16 Jahre mit der klinischen Diagnose Typ-1-Diabetes in die Typ-1-Diabetes-Bioresource des Scottish Diabetes Research Network aufgenommen (Ethik-Ref.: 10/S140243). Diejenigen, bei denen die Diagnose unter 30 Jahren gestellt wurde und die derzeit unter 50 Jahre alt sind, werden gebeten, eine Urinprobe nach der Mahlzeit an das Forschungsteam zurückzusenden und verfahren wie bei anderen UNITED-Studienteilnehmern.

Nach diesem ersten Urintest werden die Teilnehmer, bei denen UCPCR-negativ festgestellt wurde, in einem standardisierten Brief über ihr Ergebnis informiert. Damit ist ihre Beteiligung am Projekt abgeschlossen.

Teilnehmer, die UCPCR-positiv sind, werden von einem Mitglied des Forschungsteams über ihr Ergebnis informiert und erhalten die Möglichkeit, die Auswirkungen auf die nächste Phase des Projekts zu besprechen.

1. UCPCR-positive Patienten:

   Die Teilnehmer werden zur Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), zum Ninewells Clinical Research Center (NCRC) oder zu einem geeigneten örtlichen Veranstaltungsort eingeladen, wo Blutproben für Pankreas-Autoantikörper (GAD und IA2), DNA-Extraktion und HbA1c entnommen werden Mitglied des Forschungsteams.

   Nach diesem ersten Antikörperscreening werden die als Antikörper positiv befundenen Teilnehmer über ihr Ergebnis in einem standardisierten Brief (Stage2/GADpos/Vs1/0810) informiert. Damit ist ihre Beteiligung am Projekt abgeschlossen.

   Die Teilnehmer, bei denen Antikörper-negativ festgestellt wurde, werden von einem Mitglied des Forschungsteams persönlich über ihr Ergebnis informiert und erhalten die Möglichkeit, die Auswirkungen auf die nächste Phase des Projekts zu besprechen.

2. UCPCR-positive und Antikörper-negative Patienten:

   Teilnehmern, von denen jetzt bekannt ist, dass sie UCPCR-positiv und Antikörper-negativ sind, wird ein genetisches Screening auf monogenen Diabetes angeboten. Das in genetischer Beratung geschulte Forschungsteam informiert über die Auswirkungen von Gentests und die möglichen Folgen eines positiven oder negativen Ergebnisses für den Einzelnen und im Falle eines positiven Ergebnisses über die Auswirkungen auf andere Familienmitglieder .

   Diejenigen Teilnehmer, bei denen nach dem genetischen Screening ein negatives Ergebnis festgestellt wurde, werden von einem Mitglied des Forschungsteams über ihr Ergebnis informiert. Darauf folgt ein standardisiertes Schreiben (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) und damit ist die Beteiligung am Projekt abgeschlossen.

   Diejenigen Teilnehmer, die nach dem genetischen Screening ein positives Ergebnis erzielen, werden von einem Mitglied des Forschungsteams persönlich über ihre Ergebnisse informiert und erhalten die Möglichkeit, die Auswirkungen auf die nächste Phase des Projekts zu besprechen.

3. Die Teilnehmer in den folgenden Phasen des Projekts sind jetzt definiert als:

   • UCPCR positiv
   • Antikörper negativ
   • durch einen molekulargenetischen Test wurde die Diagnose monogener Diabetes bestätigt.

Es wird davon ausgegangen, dass die Teilnehmer möglicherweise eine Überprüfung und Überarbeitung ihrer aktuellen Behandlung benötigen. Diese Überprüfung erfolgt durch den NHS-Kliniker, der den Diabetes des Teilnehmers verwaltet. Sie werden von NHS Clinical-Experten für monogenen Diabetes informiert.

Übertragung von Patienten mit monogenem Diabetes auf eine alternative Behandlung Nach der Überprüfung werden alle Teilnehmer, die nicht die entsprechende Behandlung erhalten, auf Sulfonylharnstoffe für HNF1A/HNF4A und keine Behandlung für GCK-Mutationen umgestellt. Da diese Probanden erst identifiziert werden, nachdem sie das Screening-Programm durchlaufen haben, werden wir, um die Anzahl in diesem Teil des Projekts zu erhöhen und eine genaue Einschätzung der potenziellen Kosten und Vorteile des Transfers zu ermöglichen, auch Patienten für diese Beurteilung rekrutieren Einschließlich Patienten mit monogenem Diabetes, die außerhalb des Projekts diagnostiziert wurden. Derzeit identifiziert das Diagnoselabor etwa 10 neue britische Patienten pro Monat. Überweisende Ärzte erhalten schriftliche Informationen über das Projekt in einem standardisierten Schreiben (Anschreiben für überweisende Ärzte von MODY – Vs1/0810), das dem Testergebnis beigefügt wird. Die auf diesem Weg identifizierten Teilnehmer ermöglichen es uns, zusätzliche Patienten zu rekrutieren, um sicherzustellen, dass genügend Daten vorhanden sind, um gute Vertrauensgrenzen für die Schätzungen zu erreichen, die für die zukünftige Entwicklung eines gesundheitsökonomischen Modells erforderlich sind.

Die Beurteilung des Erfolgs des Behandlungstransfers hinsichtlich der Blutzuckerkontrolle und der Lebensqualität:

Die Teilnehmer werden gebeten, standardisierte Basisfragebögen (ADDQoL, EQ5D und DTSQs) auszufüllen, um die von den Patienten berichteten Ergebnisse zu bewerten, darunter: die Auswirkungen von Diabetes auf ihre Lebensqualität, ihren aktuellen Gesundheitszustand und ihre Behandlungszufriedenheit während ihrer aktuellen Behandlung. Kinderteilnehmer werden gebeten, altersgerechte Versionen der Studienfragebögen auszufüllen: den ADDQoL-Teen (für Teenager bis 16 Jahre), den ADDQoL-Junior (für 5-8-Jährige), den ADDQoL-Junior Plus (für 9-Jährige). 12-Jährige), die EQ-5D-Jugend/Kinder (Alter 7-12 Jahre), der DTSQ-Teen (Jugendliche bis 16 Jahre). Gegebenenfalls werden Personen mit elterlicher Verantwortung gebeten, durch Ausfüllen des DTSQ-Elternteils Informationen bereitzustellen.

Nach einem Behandlungswechsel werden die Teilnehmer so oft wie nötig von den auf Diabetes spezialisierten Forschungskrankenschwestern betreut, um ihren Behandlungsbedarf zu ermitteln oder emotionale Unterstützung zu leisten. Dies kann zunächst in der ersten Woche täglich erfolgen und dann allmählich nachlassen, wenn die Person mit der neuen Behandlung vertraut ist und sich ihr Blutzuckerspiegel stabilisiert. Die Zeiten richten sich nach den individuellen Bedürfnissen.

Follow-up des Fragebogens nach der Behandlung:

1 Monat – DTSQs und EQ5D wiederholen 6 Monate – DTSQs und EQ5D und ADDQoL wiederholen 12 Monate DTSQs wiederholen, gefolgt von DTSQc, EQ5D und ADDQoL.

Blutproben für HbA1C werden nach 3, 6 und 12 Monaten entnommen.

Die Beteiligung der Teilnehmer an der Studie wird 12 Monate nach der ersten Behandlungsänderung abgeschlossen sein. Während dieses 12-monatigen Zeitraums bleibt die klinische Betreuung dieser Teilnehmer in der Verantwortung ihres NHS-Arzts. Diese Ärzte werden von NHS-Experten über monogenen Diabetes informiert.

Entwicklung eines Prototyps eines gesundheitsökonomischen Modells Es wird ein gesundheitsökonomisches Modell entwickelt, um die wahrscheinlichen Kosten und Auswirkungen des neuen Pflegepfads mit der aktuellen Praxis zu vergleichen. Dies wird durch eine systematische Überprüfung der aktuellen relevanten Wirtschaftsliteratur beeinflusst und baut auf bestehenden Wirtschaftsmodellen für Diabetes auf. Es wird auch von den Ergebnissen dieses Projekts profitieren.

Finanzierung: Diese Studie wurde durch einen Zuschuss des Health Innovation Challenge Fund (HICF) finanziert, einem Joint Venture zwischen dem Gesundheitsministerium und dem Wellcome Trust. Die Projektfinanzierung wird von der University of Exeter verwaltet. Es wird eine Kooperationsvereinbarung zwischen der University of Exeter und der University of Dundee geschlossen, um die Verteilung der Mittel zwischen den beiden Organisationen festzulegen.