Utilizzo della farmacogenetica per migliorare il trattamento del diabete ad esordio precoce (UNITED)

Scopo:Lo scopo di questo progetto è identificare un percorso paziente che assicuri che i pazienti con diabete ad esordio giovanile (diagnosticato <30 anni) abbiano una serie sistematica di indagini che consentano test genetici appropriati e quindi un'appropriata modifica della terapia se necessario.

Obiettivi:

1. Stabilire e testare un percorso assistenziale per rilevare il diabete monogenico in pazienti con diabete diagnosticato prima dei 30 anni e attualmente di età inferiore ai 50 anni. Questo indicherà la prevalenza del diabete monogenico.
2. Per misurare il successo, il costo e il potenziale beneficio economico del cambiamento del trattamento di quei pazienti identificati con diabete monogenico dalla loro terapia iniziale, tipicamente iniezioni di insulina, al trattamento appropriato, solitamente sulfoniluree orali.
3. Ottenere i dati necessari per consentire lo sviluppo di un adeguato modello economico sanitario.

Questo progetto fornirà prove per un modello basato sui costi per un percorso di cura sistematico per la diagnosi e il trattamento del diabete diagnosticato < 30 anni. Il percorso selezionerà i soggetti in base a criteri clinici, biochimici (peptide C urinario) e immunologici (autoanticorpi pancreatici) per i test genetici. Il presente approccio si basa sul riconoscimento da parte dei medici della possibilità di una causa monogenica e sull'organizzazione di test genetici. Nel Regno Unito è stato identificato meno del 5% dei casi stimati di diabete monogenico e ciò significa che fino a 20.000 pazienti diabetici stanno ricevendo un trattamento inappropriato. I pazienti confermati da test genetici molecolari per avere il diabete monogenico possono trarre beneficio dal passaggio dall'insulina e da altre terapie, al trattamento con compresse di sulfanilurea o alla sola dieta. L'uso sistematico mirato di test genetici molecolari nel diabete ad esordio giovanile si tradurrà in un trattamento stratificato in base all'eziologia con una migliore efficacia, qualità della vita e rischio di complicanze a lungo termine, riducendo al contempo effetti collaterali e costi.

Questo progetto mira a sviluppare un percorso di test in pazienti con diagnosi di età inferiore ai 30 anni, per identificare coloro che dovrebbero sottoporsi a test genetici. Questo consisterà in tre fasi: 1) un test delle urine che può determinare se un paziente sta producendo la propria insulina; 2) per coloro che si autoproducono l'insulina, verrà effettuato un ulteriore esame del sangue per la ricerca degli anticorpi che si riscontrano nel diabete di tipo 1; 3) in coloro che sono negativi agli anticorpi, verrà effettuato un test genetico per determinare se hanno il diabete monogenico. Gli individui che hanno il diabete monogenico possono cambiare il loro trattamento.

Piano del progetto Questo progetto avrà sede a Exeter e sarà intrapreso in collaborazione con i colleghi del Ninewells Hospital Trust e dell'Università di Dundee in Scozia. All'interno delle regioni geografiche definite di Tayside e Devon, tutti i pazienti con diagnosi di diabete di età inferiore a 30 anni e che attualmente hanno meno di 50 anni saranno invitati a partecipare allo studio. Stimiamo che su una popolazione totale di 800.000 (400.000 nel Devon e 400.000 nel Tayside) verrà identificato un potenziale gruppo di 3.000 pazienti, di cui circa il 90% (n=2700) sarà probabilmente trattato con insulina.

Procedura iniziale dopo l'assunzione:

Ai partecipanti verrà fornito un foglio informativo scritto per il paziente, un modulo di consenso, un contenitore per campioni di urina e istruzioni scritte per la raccolta del campione. I dati di riferimento saranno raccolti faccia a faccia o per telefono da un membro del gruppo di ricerca. Ai partecipanti verrà chiesto di fornire un singolo campione di urina 2 ore dopo il pasto principale della giornata. I dati di riferimento su tutti i soggetti includeranno età, età alla diagnosi, durata del diabete, altezza, peso, trattamento iniziale/attuale e qualsiasi storia familiare di diabete. Sarà ottenuto il permesso di accedere alle proprie cartelle cliniche al fine di chiarire o confermare i dati clinici rilevanti. Al partecipante verrà chiesto di restituire il modulo di consenso compilato e il campione di urina al gruppo di ricerca o tramite servizio di corriere NHS di routine se i campioni vengono restituiti ai medici di base locali.

A Tayside, i pazienti con una diagnosi clinica di diabete di tipo 1, di età superiore ai 16 anni, saranno inizialmente reclutati nella Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). A coloro con diagnosi di età inferiore a 30 anni, che attualmente hanno meno di 50 anni, verrà chiesto di restituire un campione di urina post-prandiale al gruppo di ricerca e procederanno come per gli altri partecipanti allo studio UNITED.

Dopo questo test delle urine iniziale, i partecipanti trovati negativi all'UCPCR saranno informati del loro risultato tramite una lettera standard. Ciò completerà il loro coinvolgimento nel progetto.

I partecipanti risultati positivi all'UCPCR saranno informati del loro risultato da un membro del gruppo di ricerca e avranno l'opportunità di discutere le implicazioni per la fase successiva del progetto.

1. Pazienti UCPCR positivi:

   I partecipanti saranno invitati al Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), al Ninewells Clinical Research Center (NCRC) o a un luogo locale adatto dove verranno prelevati campioni di sangue per gli autoanticorpi pancreatici (GAD e IA2), l'estrazione del DNA e l'HbA1c da un membro del gruppo di ricerca.

   Dopo questo screening anticorpale iniziale, i partecipanti risultati positivi agli anticorpi verranno informati del loro risultato tramite una lettera standardizzata (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Ciò completerà il loro coinvolgimento nel progetto.

   I partecipanti trovati negativi agli anticorpi saranno informati del loro risultato di persona da un membro del gruppo di ricerca e avranno l'opportunità di discutere le implicazioni per la fase successiva del progetto.

2. Pazienti UCPCR positivi e anticorpi negativi:

   Ai partecipanti che ora sono noti per essere positivi all'UCPCR e negativi agli anticorpi verrà offerto lo screening genetico per il diabete monogenico. Saranno fornite informazioni dal gruppo di ricerca, che sarà formato in consulenza genetica, circa le implicazioni del test genetico e le possibili conseguenze di un risultato positivo o negativo per l'individuo e in caso di risultato positivo le implicazioni per gli altri membri della famiglia .

   I partecipanti risultati negativi dopo lo screening genetico saranno informati del loro risultato da un membro del gruppo di ricerca. Questa sarà seguita da una lettera standardizzata (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) e ciò completerà il loro coinvolgimento nel progetto.

   I partecipanti con un risultato positivo dopo lo screening genetico saranno informati dei loro risultati di persona da un membro del gruppo di ricerca e avranno l'opportunità di discutere le implicazioni per la fase successiva del progetto.

3. I partecipanti alle fasi successive del progetto sono quelli ora definiti come:

   • UCPCR positivo
   • anticorpo negativo
   • confermato di avere una diagnosi di diabete monogenico a seguito di test genetici molecolari.

Si prevede che i partecipanti possano richiedere una revisione e una revisione del loro trattamento attuale. Questa revisione sarà effettuata dal medico del NHS che gestisce il diabete del partecipante. Saranno informati dagli esperti clinici del NHS nel diabete monogenico.

Trasferimento di pazienti identificati con diabete monogenico a trattamento alternativo A seguito della revisione, tutti i partecipanti che non seguono il trattamento appropriato verranno trasferiti alle sulfaniluree per HNF1A/HNF4A e nessun trattamento per le mutazioni GCK. Poiché questi soggetti saranno identificati solo dopo aver superato il programma di screening, al fine di aumentare il numero in questa parte del progetto e consentire una valutazione accurata dei potenziali costi e benefici del trasferimento, recluteremo anche i pazienti per questa valutazione entro compresi i pazienti con diabete monogenico diagnosticato al di fuori del progetto. Attualmente il laboratorio diagnostico sta identificando circa 10 nuovi pazienti britannici al mese. Ai Clinici referenti verranno inviate informazioni scritte sul progetto tramite una lettera standardizzata (MODY lettera di presentazione del Clinico referente - Vs1/0810) che accompagnerà il risultato del test. I partecipanti identificati attraverso questo percorso ci consentiranno di reclutare ulteriori pazienti per garantire che vi siano dati sufficienti per raggiungere buoni limiti di confidenza per le stime richieste per il futuro sviluppo di un modello economico sanitario.

La valutazione del successo del trasferimento del trattamento sul controllo glicemico e sulla qualità della vita:

Ai partecipanti verrà chiesto di compilare questionari standardizzati di base (ADDQoL, EQ5D e DTSQ) per valutare i risultati riportati dai pazienti, tra cui: l'impatto del diabete sulla loro qualità di vita, il loro attuale stato di salute e la loro soddisfazione per il trattamento durante il trattamento in corso. Ai bambini partecipanti deve essere chiesto di compilare versioni adeguate all'età dei questionari dello studio: ADDQoL-Teen, (per adolescenti fino a 16 anni), ADDQoL-Junior (per 5-8 anni), ADDQoL-Junior Plus (per 9- 12 anni), EQ-5D giovani/bambini (età 7-12 anni), DTSQ-Teen (adolescenti fino a 16 anni). Se del caso, ai soggetti con responsabilità genitoriale verrà chiesto di fornire informazioni compilando il DTSQ-Parent.

Dopo il cambio di trattamento, i partecipanti saranno seguiti dagli infermieri di ricerca specializzati nel diabete tutte le volte che il partecipante richiede per valutare le loro esigenze terapeutiche o per fornire supporto emotivo. Questo può inizialmente essere quotidiano per la prima settimana, quindi diminuire gradualmente man mano che l'individuo acquisisce fiducia nel nuovo trattamento e i livelli di glucosio nel sangue si stabilizzano. I tempi dipenderanno dalle esigenze individuali.

Follow-up del questionario post-trattamento:

1 mese - ripetere DTSQ e EQ5D 6 mesi - ripetere DTSQ e EQ5D e ADDQoL 12 mesi ripetere DTSQ seguiti da DTSQc, EQ5D e ADDQoL.

I campioni di sangue per HbA1C saranno prelevati a 3, 6 e 12 mesi.

Il coinvolgimento dei partecipanti allo studio sarà completo 12 mesi dopo il cambiamento iniziale del trattamento. Durante questo periodo di 12 mesi l'assistenza clinica di questi partecipanti rimarrà sotto la responsabilità del loro medico NHS. Questi medici saranno informati dagli esperti del NHS nel diabete monogenico.

Sviluppo del prototipo del modello economico sanitario Verrà sviluppato un modello economico sanitario per confrontare i probabili costi ed effetti del nuovo percorso assistenziale con la pratica attuale. Ciò sarà informato da una revisione sistematica dell'attuale letteratura economica pertinente e si baserà sui modelli economici esistenti per il diabete. Sarà inoltre informato dai risultati di questo progetto.

Finanziamento: questo studio è stato finanziato da una sovvenzione dell'Health Innovation Challenge Fund (HICF), una joint venture tra il Department of Health e il Wellcome Trust. Il finanziamento del progetto sarà amministrato dall'Università di Exeter. Verrà stabilito un accordo di collaborazione tra l'Università di Exeter e l'Università di Dundee per determinare la distribuzione dei finanziamenti tra le due organizzazioni.