Utilisation de la pharmacogénétique pour améliorer le traitement du diabète précoce (UNITED)

Objectif : L'objectif de ce projet est d'identifier un parcours patient qui garantit que les patients atteints de diabète à début précoce (diagnostiqué < 30 ans) bénéficient d'une série systématique d'investigations permettant des tests génétiques appropriés et donc une modification appropriée du traitement si nécessaire.

Objectifs:

1. Établir et tester un parcours de soins pour détecter le diabète monogénique chez les patients diabétiques diagnostiqués avant l'âge de 30 ans et actuellement âgés de moins de 50 ans. Cela indiquera la prévalence du diabète monogénique.
2. Mesurer le succès, le coût et les avantages économiques potentiels de la modification du traitement des patients identifiés comme atteints de diabète monogénique, de leur traitement initial, généralement des injections d'insuline, à un traitement approprié, généralement des sulfonylurées orales.
3. Obtenir les données nécessaires pour permettre le développement d'un modèle économique de la santé approprié.

Ce projet fournira des preuves pour un modèle basé sur les coûts pour un parcours de soins systématique pour le diagnostic et le traitement du diabète diagnostiqué chez les < 30 ans. La voie sélectionnera les sujets selon des critères cliniques, biochimiques (peptide C urinaire) et immunologiques (auto-anticorps pancréatiques) pour les tests génétiques. L'approche actuelle repose sur les cliniciens reconnaissant la possibilité d'une cause monogénique et organisant des tests génétiques. Au Royaume-Uni, moins de 5 % des cas estimés de diabète monogénique ont été identifiés, ce qui signifie que jusqu'à 20 000 patients diabétiques reçoivent un traitement inapproprié. Les patients confirmés par des tests génétiques moléculaires comme étant atteints de diabète monogénique peuvent bénéficier du passage de l'insuline et d'autres thérapies à un traitement avec des comprimés de sulfonylurée ou à un régime seul. L'utilisation systématique et ciblée des tests génétiques moléculaires dans le diabète précoce se traduira par un traitement stratifié selon l'étiologie avec une efficacité, une qualité de vie et un risque de complications à long terme améliorés, tout en réduisant les effets secondaires et les coûts.

Ce projet vise à développer une voie de dépistage chez les patients diagnostiqués de moins de 30 ans, afin d'identifier ceux qui devraient subir un test génétique. Cela consistera en trois étapes : 1) un test d'urine qui peut déterminer si un patient fabrique sa propre insuline ; 2) pour ceux qui fabriquent leur propre insuline, un autre test sanguin sera effectué pour détecter les anticorps observés dans le diabète de type 1 ; 3) chez ceux qui sont négatifs pour les anticorps, un test génétique sera effectué pour déterminer s'ils ont un diabète monogénique. Les personnes atteintes de diabète monogénique peuvent voir leur traitement modifié.

Plan du projet Ce projet sera basé à Exeter et entrepris en collaboration avec des collègues du Ninewells Hospital Trust et de l'Université de Dundee en Écosse. Dans les régions géographiques définies de Tayside et Devon, tous les patients diabétiques diagnostiqués de moins de 30 ans et actuellement âgés de moins de 50 ans seront invités à participer à l'étude. Nous estimons que sur une population totale de 800 000 (400 000 dans le Devon et 400 000 dans le Tayside), un groupe potentiel de 3 000 patients sera identifié, dont environ 90 % (n = 2 700) seront probablement traités à l'insuline.

Procédure initiale après recrutement :

Les participants recevront une fiche d'information écrite pour le patient, un formulaire de consentement, un contenant d'échantillon d'urine et des instructions écrites pour le prélèvement d'échantillon. Les données de base seront recueillies en personne ou par téléphone par un membre de l'équipe de recherche. Les participants seront invités à fournir un seul échantillon d'urine 2 heures après leur repas principal de la journée. Les données de base sur tous les sujets comprendront l'âge, l'âge au moment du diagnostic, la durée du diabète, la taille, le poids, le traitement initial/actuel et tout antécédent familial de diabète. L'autorisation d'accéder à leurs dossiers médicaux sera obtenue afin de clarifier ou de confirmer les données cliniques pertinentes. Le participant sera invité à retourner le formulaire de consentement rempli et l'échantillon d'urine à l'équipe de recherche ou par le service de messagerie de routine du NHS si les échantillons sont retournés aux médecins généralistes locaux.

À Tayside, les patients avec un diagnostic clinique de diabète de type 1, âgés de plus de 16 ans, seront initialement recrutés dans le Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). Les personnes diagnostiquées âgées de moins de 30 ans, qui sont actuellement âgées de moins de 50 ans, seront invitées à retourner un échantillon d'urine après les repas à l'équipe de recherche et procéderont comme pour les autres participants à l'étude UNITED.

Suite à ce test d'urine initial, les participants jugés négatifs à l'UCPCR seront informés de leur résultat via une lettre standardisée. Cela complétera leur implication dans le projet.

Les participants trouvés positifs au UCPCR seront informés de leur résultat par un membre de l'équipe de recherche et auront la possibilité de discuter des implications pour la prochaine étape du projet.

1. Patients UCPCR positifs :

   Les participants seront invités au Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), au Ninewells Clinical Research Center (NCRC) ou à un lieu local approprié où des échantillons de sang pour les auto-anticorps pancréatiques (GAD et IA2), l'extraction d'ADN et l'HbA1c seront prélevés par un membre de l'équipe de recherche.

   Suite à ce dépistage initial des anticorps, les participants trouvés positifs pour les anticorps seront informés de leur résultat via une lettre standardisée (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Cela complétera leur implication dans le projet.

   Les participants dont les anticorps sont négatifs seront informés de leur résultat en personne par un membre de l'équipe de recherche et auront la possibilité de discuter des implications pour la prochaine étape du projet.

2. Patients UCPCR positifs et anticorps négatifs :

   Les participants dont on sait maintenant qu'ils sont positifs pour l'UCPCR et négatifs pour les anticorps se verront proposer un dépistage génétique du diabète monogénique. Des informations seront fournies par l'équipe de recherche, qui sera formée au conseil génétique, sur les implications des tests génétiques et les conséquences possibles d'un résultat positif ou négatif pour l'individu et, en cas de résultat positif, les implications pour les autres membres de la famille. .

   Les participants trouvés négatifs à la suite d'un dépistage génétique seront informés de leur résultat par un membre de l'équipe de recherche. Elle sera suivie d'une lettre standardisée (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) qui complètera leur implication dans le projet.

   Les participants ayant obtenu un résultat positif à la suite d'un dépistage génétique seront informés de leurs résultats en personne par un membre de l'équipe de recherche et auront l'occasion de discuter des implications pour la prochaine étape du projet.

3. Les participants aux étapes ultérieures du projet sont ceux désormais définis comme :

   • UCPCR positif
   • anticorps négatif
   • confirmé avoir un diagnostic de diabète monogénique suite à un test de génétique moléculaire.

Il est prévu que les participants pourraient avoir besoin d'un examen et d'une révision de leur traitement actuel. Cet examen sera effectué par le clinicien du NHS qui gère le diabète du participant. Ils seront informés par les experts cliniques du NHS en diabète monogénique.

Transfert des patients identifiés avec un diabète monogénique vers un traitement alternatif Suite à l'examen, tous les participants qui ne suivent pas le traitement approprié seront transférés vers des sulfonylurées pour HNF1A/HNF4A et aucun traitement pour les mutations GCK. Comme ces sujets ne seront identifiés qu'après avoir suivi le programme de dépistage, afin d'augmenter les effectifs dans cette partie du projet et de permettre une évaluation précise des coûts et avantages potentiels du transfert, nous recruterons également des patients pour cette évaluation en y compris les patients atteints de diabète monogénique diagnostiqué en dehors du projet. À l'heure actuelle, le laboratoire de diagnostic identifie environ 10 nouveaux patients britanniques par mois. Les cliniciens référents recevront des informations écrites sur le projet via une lettre standardisée (lettre d'accompagnement du clinicien référent MODY - Vs1/0810) qui accompagnera le résultat du test. Les participants identifiés par cette voie nous permettront de recruter des patients supplémentaires pour nous assurer qu'il y a suffisamment de données pour atteindre de bonnes limites de confiance pour les estimations requises pour le développement futur d'un modèle économique de la santé.

L'évaluation du succès du transfert de traitement sur le contrôle glycémique et la qualité de vie :

Les participants seront invités à remplir des questionnaires standardisés de base (ADDQoL, EQ5D et les DTSQ) pour évaluer les résultats rapportés par les patients, notamment : l'impact du diabète sur leur qualité de vie, leur état de santé actuel et leur satisfaction du traitement pendant leur traitement actuel. Les enfants participants doivent remplir des versions adaptées à leur âge des questionnaires de l'étude : l'ADDQoL-Teen (pour les adolescents jusqu'à 16 ans), l'ADDQoL-Junior (pour les 5-8 ans), l'ADDQoL-Junior Plus (pour les 9- 12 ans), les EQ-5D jeunes/enfants (7-12 ans), DTSQ-Teen (adolescents jusqu'à 16 ans). Le cas échéant, les titulaires de l'autorité parentale seront invités à fournir des informations en remplissant le DTSQ-Parent.

Après un changement de traitement, les participants seront suivis par les infirmières de recherche spécialisées en diabète aussi souvent que le participant l'exige afin d'évaluer ses besoins en matière de traitement ou de fournir un soutien émotionnel. Cela peut initialement être quotidien pendant la première semaine, puis s'estomper progressivement au fur et à mesure que la personne prend confiance dans son nouveau traitement et que sa glycémie se stabilise. Les horaires dépendront des besoins individuels.

Questionnaire de suivi post-traitement :

1 mois - répéter les DTSQ et EQ5D 6 mois - répéter les DTSQ et EQ5D et ADDQoL 12 mois répéter les DTSQ suivis de DTSQc, EQ5D et ADDQoL.

Des échantillons de sang pour l'HbA1C seront prélevés à 3, 6 et 12 mois.

La participation des participants à l'étude sera complète 12 mois après le changement de traitement initial. Au cours de cette période de 12 mois, les soins cliniques de ces participants resteront sous la responsabilité de leur clinicien du NHS. Ces cliniciens seront informés par des experts du NHS en diabète monogénique.

Élaboration d'un prototype de modèle économique de la santé Un modèle économique de la santé sera élaboré pour comparer les coûts et les effets probables du nouveau parcours de soins avec la pratique actuelle. Cela sera éclairé par un examen systématique de la littérature économique pertinente actuelle et s'appuiera sur les modèles économiques existants pour le diabète. Il sera également informé des résultats de ce projet.

Financement : Cette étude a été financée par une subvention du Health Innovation Challenge Fund (HICF), une coentreprise entre le ministère de la Santé et le Wellcome Trust. Le financement du projet sera administré par l'Université d'Exeter. Un accord de collaboration entre l'Université d'Exeter et l'Université de Dundee sera établi pour déterminer la répartition du financement entre les deux organisations.