Brug af farmakogenetik til at forbedre behandling ved tidligt opstået diabetes (UNITED)

Formål: Formålet med dette projekt er at identificere et patientforløb, der sikrer, at patienter med ung diabetes (diagnosticeret <30 år) får en systematisk række undersøgelser, som muliggør passende genetisk testning og dermed passende ændring af terapien, hvis det er nødvendigt.

Mål:

1. At etablere og teste en behandlingsvej til at påvise monogen diabetes hos patienter med diabetes diagnosticeret før 30 års alderen og i øjeblikket under 50 år. Dette vil indikere forekomsten af ​​monogen diabetes.
2. At måle succes, omkostninger og potentielle økonomiske fordele ved at ændre behandlingen af ​​de patienter, der er identificeret med monogen diabetes, fra deres indledende behandling, typisk insulininjektioner, til passende behandling, sædvanligvis orale sulfonylurinstoffer.
3. At indhente de nødvendige data for at muliggøre udviklingen af ​​en passende sundhedsøkonomisk model.

Dette projekt vil give dokumentation for en omkostningsbaseret model for et systematisk plejeforløb til diagnosticering og behandling af diabetes diagnosticeret < 30 år. Vejen vil udvælge forsøgspersoner ud fra kliniske, biokemiske (urin C-peptid) og immunologiske (pancreas autoantistoffer) kriterier for genetisk testning. Den nuværende tilgang bygger på, at klinikere anerkender muligheden for en monogen årsag og arrangerer genetisk testning. I Storbritannien er mindre end 5 % af de anslåede tilfælde af monogen diabetes blevet identificeret, og det betyder, at op til 20.000 diabetespatienter modtager uhensigtsmæssig behandling. Patienter, der ved molekylærgenetisk test er bekræftet for at have monogen diabetes, kan have gavn af at skifte fra insulin og andre terapier, til behandling med sulfonylurinstoftabletter eller diæt alene. Systematisk målrettet brug af molekylær genetisk testning ved ung diabetes vil resultere i stratificeret behandling i henhold til ætiologi med forbedret effekt, livskvalitet og langsigtet komplikationsrisiko, samtidig med at bivirkninger og omkostninger reduceres.

Dette projekt har til formål at udvikle en testvej for patienter diagnosticeret under 30 år for at identificere dem, der bør modtage genetisk testning. Dette vil bestå af tre faser: 1) en urintest, der kan afgøre, om en patient laver sin egen insulin; 2) for dem, der laver deres egen insulin, vil der blive foretaget en yderligere blodprøve for antistoffer, der ses ved type 1-diabetes; 3) hos dem, der er negative for antistofferne, vil der blive udført en genetisk test for at afgøre, om de har monogen diabetes. Personer, der viser sig at have monogen diabetes, kan få ændret deres behandling.

Projektplan Dette projekt vil have base i Exeter og gennemføres i samarbejde med kolleger ved Ninewells Hospital Trust og University of Dundee i Skotland. Inden for de definerede geografiske regioner Tayside og Devon vil alle patienter med diabetes diagnosticeret under 30 år, og som i øjeblikket er under 50 år, blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Vi vurderer, at fra en samlet befolkning på 800.000 (400.000 i Devon og 400.000 i Tayside) vil en potentiel gruppe på 3.000 patienter blive identificeret, hvoraf ca. 90% (n=2700) sandsynligvis vil blive insulinbehandlet.

Indledende procedure efter ansættelse:

Deltagerne vil få udleveret et skriftligt patientinformationsark, en samtykkeerklæring, en urinprøvebeholder og skriftlige instruktioner til prøveudtagning. Basisdata vil blive indsamlet enten ansigt til ansigt eller telefonisk af et medlem af forskerholdet. Deltagerne vil blive bedt om at give en enkelt urinprøve 2 timer efter deres hovedmåltid på dagen. Baselinedata for alle forsøgspersoner vil omfatte alder, alder ved diagnosen, varigheden af ​​diabetes, højde, vægt, initial/nuværende behandling og eventuel familiehistorie med diabetes. Tilladelse til at få adgang til deres lægejournaler vil blive indhentet for at afklare eller bekræfte relevante kliniske data. Deltageren vil blive bedt om at returnere den udfyldte samtykkeformular og urinprøven til forskerholdet eller gennem rutinemæssig NHS kurerservice, hvis prøver returneres til lokale praktiserende læger.

I Tayside vil patienter med en klinisk diagnose af Type 1-diabetes, i alderen over 16 år, i første omgang blive rekrutteret til Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). De diagnosticerede under 30 år, som i øjeblikket er under 50 år gamle, vil blive bedt om at returnere en urinprøve efter måltid til forskerholdet og vil fortsætte som for andre UNITED-studiedeltagere.

Efter denne indledende urintest vil deltagere, der viser sig at være UCPCR-negative, blive informeret om deres resultat via et standardiseret brev. Dette vil fuldende deres engagement i projektet.

Deltagere, der anses for at være UCPCR-positive, vil blive informeret om deres resultat af et medlem af forskerholdet og givet mulighed for at diskutere implikationerne for næste fase af projektet.

1. UCPCR positive patienter:

   Deltagerne vil blive inviteret til Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC) eller et passende lokalt mødested, hvor blodprøver for pancreas autoantistoffer (GAD og IA2), DNA-ekstraktion og HbA1c vil blive taget af en medlem af forskergruppen.

   Efter denne indledende antistofscreening vil de deltagere, der er fundet at være antistofpositive, blive informeret om deres resultat via et standardiseret brev (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Dette vil fuldende deres engagement i projektet.

   De deltagere, der viser sig at være antistof-negative, vil blive informeret om deres resultat personligt af et medlem af forskerholdet og få mulighed for at diskutere implikationerne for næste fase af projektet.

2. UCPCR positive og antistof negative patienter:

   Deltagere, som nu er kendt for at være UCPCR-positive og antistof-negative, vil blive tilbudt genetisk screening for monogen diabetes. Information vil blive givet af forskerholdet, som vil blive uddannet i genetisk rådgivning, om konsekvenserne af genetisk testning og de mulige konsekvenser af et positivt eller negativt resultat for den enkelte og i tilfælde af et positivt resultat konsekvenserne for andre familiemedlemmer .

   De deltagere, der viser sig at være negative efter genetisk screening, vil blive informeret om deres resultat af et medlem af forskerholdet. Dette vil blive fulgt op af et standardiseret brev (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810), og dette vil fuldende deres involvering i projektet.

   De deltagere med et positivt resultat efter genetisk screening vil blive informeret om deres resultater personligt af et medlem af forskerteamet og få mulighed for at diskutere implikationerne for næste fase af projektet.

3. Deltagerne i de efterfølgende faser af projektet er dem, der nu er defineret som:

   • UCPCR positiv
   • antistof negativ
   • bekræftet at have en diagnose af monogen diabetes efter molekylær genetisk test.

Det forventes, at deltagerne kan kræve en gennemgang og revision af deres nuværende behandling. Denne gennemgang vil være af NHS-klinikeren, som administrerer deltagerens diabetes. De vil blive informeret af NHS kliniske eksperter i monogen diabetes.

Overførsel af patienter identificeret med monogen diabetes til alternativ behandling Efter gennemgangen vil alle deltagere, der ikke er i den passende behandling, blive overført til sulfonylurinstoffer for HNF1A/HNF4A og ingen behandling for GCK-mutationer. Da disse forsøgspersoner først vil blive identificeret, efter at de har gennemgået screeningsprogrammet, for at øge antallet i denne del af projektet og for at muliggøre præcis vurdering af potentielle omkostninger og fordele ved overførslen, vil vi også rekruttere patienter til denne vurdering pr. herunder patienter med monogen diabetes diagnosticeret uden for projektet. I øjeblikket identificerer det diagnostiske laboratorium cirka 10 nye britiske patienter om måneden. Henvisende klinikere vil få tilsendt skriftlig information om projektet via et standardiseret brev (MODY henvisende kliniker følgebrev - Vs1/0810), som vil ledsage testresultatet. Deltagere identificeret via denne rute vil give os mulighed for at rekruttere yderligere patienter for at sikre, at der er tilstrækkelige data til at opnå gode konfidensgrænser for de estimater, der kræves for den fremtidige udvikling af en sundhedsøkonomisk model.

Vurderingen af ​​succes med behandlingsoverførsel på glykæmisk kontrol og livskvalitet:

Deltagerne vil blive bedt om at udfylde baseline standardiserede spørgeskemaer (ADDQoL, EQ5D og DTSQ'erne) for at vurdere patientrapporterede resultater, herunder: indvirkningen af ​​diabetes på deres livskvalitet, deres nuværende helbredstilstand og deres behandlingstilfredshed under deres nuværende behandling. Børnedeltagere bliver bedt om at udfylde alderssvarende versioner af undersøgelsens spørgeskemaer: ADDQoL-Teen, (for teenagere op til 16 år), ADDQoL-Junior (for 5-8-årige), ADDQoL- Junior Plus (for 9- 12-årige), EQ-5D unge/børn (alder 7-12 år), DTSQ-Teen (teenagere op til 16 år). Hvor det er relevant, vil de med forældreansvar blive bedt om at give oplysninger ved at udfylde DTSQ-forælderen.

Efter behandlingsændring vil deltagerne blive fulgt op af diabetes-specialiserede forskningssygeplejersker, så ofte som deltageren har behov for det for at vurdere deres behandlingsbehov eller for at give følelsesmæssig støtte. Dette kan til at begynde med være dagligt i den første uge, og derefter aftage gradvist, efterhånden som den enkelte bliver sikker på sin nye behandling, og deres blodsukkerniveauer stabiliseres. Tidspunkterne vil være afhængige af individuelle behov.

Opfølgning på spørgeskema efter behandling:

1 måned - gentag DTSQ'er og EQ5D 6 måneder - gentag DTSQ'er og EQ5D og ADDQoL 12 måneder gentag DTSQ'er efterfulgt af DTSQc, EQ5D og ADDQoL.

Blodprøver for HbA1C vil blive taget efter 3, 6 og 12 måneder.

Deltagerens involvering i undersøgelsen vil være fuldstændig 12 måneder efter den første behandlingsændring. I løbet af denne 12 måneders periode vil den kliniske pleje af disse deltagere forblive deres NHS-klinikers ansvar. Disse klinikere vil blive informeret af NHS-eksperter i monogen diabetes.

Udvikling af prototype for en sundhedsøkonomisk model Der vil blive udviklet en sundhedsøkonomisk model for at sammenligne de sandsynlige omkostninger og virkninger af det nye plejeforløb med den nuværende praksis. Dette vil blive informeret af en systematisk gennemgang af den aktuelle relevante økonomiske litteratur og bygge på eksisterende økonomiske modeller for diabetes. Det vil også blive informeret om resultater fra dette projekt.

Finansiering: Denne undersøgelse er blevet finansieret af et tilskud fra Health Innovation Challenge Fund (HICF), som er et joint venture mellem Department of Health og Wellcome Trust. Projektfinansiering vil blive administreret af University of Exeter. En samarbejdsaftale mellem University of Exeter og University of Dundee vil blive etableret for at bestemme fordelingen af ​​midler mellem de to organisationer.