Uso de la farmacogenética para mejorar el tratamiento de la diabetes de aparición temprana (UNITED)

Objetivo: El objetivo de este proyecto es identificar una vía para el paciente que asegure que los pacientes con diabetes de inicio joven (diagnosticada <30 años) tengan una serie sistemática de investigaciones que permitan realizar pruebas genéticas adecuadas y, por lo tanto, la alteración adecuada de la terapia si es necesario.

Objetivos:

1. Establecer y probar una vía de atención para la detección de diabetes monogénica en pacientes con diabetes diagnosticada antes de los 30 años y actualmente menores de 50 años. Esto indicará la prevalencia de la diabetes monogénica.
2. Medir el éxito, el coste y el beneficio económico potencial de cambiar el tratamiento de aquellos pacientes identificados con diabetes monogénica desde su terapia inicial, típicamente inyecciones de insulina, a un tratamiento adecuado, generalmente sulfonilureas orales.
3. Obtener los datos necesarios que permitan el desarrollo de un modelo económico sanitario adecuado.

Este proyecto proporcionará evidencia para un modelo basado en costos para una vía de atención sistemática para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes diagnosticada < 30 años. La vía seleccionará sujetos según criterios clínicos, bioquímicos (péptido C urinario) e inmunológicos (autoanticuerpos pancreáticos) para las pruebas genéticas. El enfoque actual se basa en que los médicos reconozcan la posibilidad de una causa monogénica y organicen pruebas genéticas. En el Reino Unido se han identificado menos del 5% de los casos estimados de diabetes monogénica y esto significa que hasta 20.000 pacientes diabéticos están recibiendo un tratamiento inadecuado. Los pacientes con diabetes monogénica confirmada mediante pruebas genéticas moleculares pueden beneficiarse del cambio de la insulina y otras terapias al tratamiento con tabletas de sulfonilurea o dieta sola. El uso dirigido sistemático de las pruebas genéticas moleculares en la diabetes de inicio joven dará como resultado un tratamiento estratificado según la etiología con una mayor eficacia, calidad de vida y riesgo de complicaciones a largo plazo, al tiempo que reduce los efectos secundarios y el costo.

Este proyecto tiene como objetivo desarrollar una vía de pruebas en pacientes diagnosticados menores de 30 años, para identificar a aquellos que deben someterse a pruebas genéticas. Este constará de tres etapas: 1) una prueba de orina que puede determinar si un paciente está produciendo su propia insulina; 2) para aquellos que fabrican su propia insulina, se realizará un análisis de sangre adicional para detectar anticuerpos que se observan en la diabetes tipo 1; 3) en aquellos que den negativo para los anticuerpos, se realizará un test genético para determinar si tienen diabetes monogénica. Es posible que se cambie el tratamiento de las personas a las que se les descubra que tienen diabetes monogénica.

Plan del proyecto Este proyecto tendrá su sede en Exeter y se llevará a cabo en colaboración con colegas de Ninewells Hospital Trust y la Universidad de Dundee en Escocia. Dentro de las regiones geográficas definidas de Tayside y Devon, se invitará a participar en el estudio a todos los pacientes con diabetes diagnosticados menores de 30 años y que actualmente tengan menos de 50 años. Estimamos que de una población total de 800 000 (400 000 en Devon y 400 000 en Tayside) se identificará un grupo potencial de 3000 pacientes, de los cuales es probable que aproximadamente el 90 % (n=2700) reciba tratamiento con insulina.

Procedimiento inicial tras la contratación:

Los participantes recibirán una hoja de información del paciente por escrito, un formulario de consentimiento, un recipiente para muestras de orina e instrucciones escritas para la recolección de muestras. Los datos de referencia serán recopilados personalmente o por teléfono por un miembro del equipo de investigación. Se les pedirá a los participantes que proporcionen una sola muestra de orina 2 horas después de la comida principal del día. Los datos de referencia de todos los sujetos incluirán la edad, la edad en el momento del diagnóstico, la duración de la diabetes, la altura, el peso, el tratamiento inicial/actual y cualquier historial familiar de diabetes. Se obtendrá permiso para acceder a sus registros médicos con el fin de aclarar o confirmar datos clínicos relevantes. Se le pedirá al participante que devuelva el formulario de consentimiento completo y la muestra de orina al equipo de investigación o a través del servicio de mensajería de rutina del NHS si las muestras se devuelven a los médicos locales.

En Tayside, los pacientes con un diagnóstico clínico de diabetes tipo 1, mayores de 16 años, serán reclutados inicialmente en el Biorecurso de diabetes tipo 1 de la Red de investigación de diabetes escocesa (Ethics ref: 10/S140243). A aquellos diagnosticados menores de 30 años, que actualmente tienen menos de 50 años, se les pedirá que devuelvan una muestra de orina después de las comidas al equipo de investigación y se procederá como con los demás participantes del estudio UNITED.

Después de esta prueba de orina inicial, los participantes que resulten negativos para UCPCR serán informados de su resultado a través de una carta estandarizada. Esto completará su participación en el proyecto.

Los participantes que den positivo en UCPCR serán informados de su resultado por un miembro del equipo de investigación y se les dará la oportunidad de discutir las implicaciones para la siguiente etapa del proyecto.

1. Pacientes UCPCR positivos:

   Se invitará a los participantes al Centro de Investigación Clínica Peninsula (PCRF), al Centro de Investigación Clínica Ninewells (NCRC) o a un lugar local adecuado donde un médico tomará muestras de sangre para autoanticuerpos pancreáticos (GAD e IA2), extracción de ADN y HbA1c. miembro del equipo de investigación.

   Después de esta prueba inicial de detección de anticuerpos, aquellos participantes que den positivo en anticuerpos serán informados de su resultado a través de una carta estandarizada (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Esto completará su participación en el proyecto.

   Un miembro del equipo de investigación informará personalmente a los participantes que den anticuerpos negativos sobre su resultado y les dará la oportunidad de discutir las implicaciones para la próxima etapa del proyecto.

2. Pacientes positivos para UCPCR y negativos para anticuerpos:

   A los participantes que ahora se sabe que son UCPCR positivos y anticuerpos negativos se les ofrecerá una prueba genética para la diabetes monogénica. La información será proporcionada por el equipo de investigación, que estará formado en asesoramiento genético, sobre las implicaciones de las pruebas genéticas y las posibles consecuencias de un resultado positivo o negativo para el individuo y, en caso de resultado positivo, las implicaciones para otros miembros de la familia. .

   Un miembro del equipo de investigación informará de su resultado a aquellos participantes que den negativo tras el cribado genético. Esto será seguido por una carta estandarizada (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) y esto completará su participación en el proyecto.

   Aquellos participantes con un resultado positivo después del cribado genético serán informados personalmente de sus resultados por un miembro del equipo de investigación, y se les dará la oportunidad de discutir las implicaciones para la siguiente etapa del proyecto.

3. Los participantes en las etapas posteriores del proyecto son los que ahora se definen como:

   • UCPCR positivo
   • anticuerpo negativo
   • confirmado con un diagnóstico de diabetes monogénica después de una prueba de genética molecular.

Se anticipa que los participantes pueden requerir una revisión y revisión de su tratamiento actual. Esta revisión será realizada por el médico del NHS que controla la diabetes del participante. Serán informados por expertos clínicos del NHS en diabetes monogénica.

Transferencia de pacientes identificados con diabetes monogénica a un tratamiento alternativo Después de la revisión, todos los participantes que no estén en el tratamiento adecuado serán transferidos a sulfonilureas para HNF1A/HNF4A y ningún tratamiento para mutaciones de GCK. Dado que estos sujetos solo se identificarán después de que hayan pasado por el programa de detección, para aumentar el número en esta parte del proyecto y permitir una evaluación precisa de los costos y beneficios potenciales de la transferencia, también reclutaremos pacientes para esta evaluación. incluyendo pacientes con diabetes monogénica diagnosticada fuera del proyecto. Actualmente, el laboratorio de diagnóstico está identificando aproximadamente 10 nuevos pacientes del Reino Unido por mes. A los médicos remitentes se les enviará información escrita sobre el proyecto a través de una carta estandarizada (carta de presentación del médico remitente MODY - Vs1/0810) que acompañará el resultado de la prueba. Los participantes identificados a través de esta ruta nos permitirán reclutar pacientes adicionales para garantizar que haya suficientes datos para lograr buenos límites de confianza para las estimaciones requeridas para el desarrollo futuro de un modelo económico de salud.

La evaluación del éxito de la transferencia del tratamiento sobre el control glucémico y la calidad de vida:

Se les pedirá a los participantes que completen cuestionarios estandarizados de referencia (ADDQoL, EQ5D y DTSQ) para evaluar los resultados informados por los pacientes, que incluyen: el impacto de la diabetes en su calidad de vida, su estado de salud actual y su satisfacción con el tratamiento durante su tratamiento actual. Se les pedirá a los niños participantes que completen las versiones apropiadas para su edad de los cuestionarios del estudio: ADDQoL-Teen (para adolescentes de hasta 16 años), ADDQoL-Junior (para niños de 5 a 8 años), ADDQoL-Junior Plus (para niños de 9 a 8 años). 12 años), el EQ-5D jóvenes/niños (edad 7-12 años), DTSQ-Teen (adolescentes hasta 16 años). En su caso, se solicitará a quienes tengan la patria potestad que aporten información mediante la cumplimentación del DTSQ-Padre.

Después del cambio de tratamiento, las enfermeras de investigación especializadas en diabetes realizarán un seguimiento de los participantes con la frecuencia que el participante requiera para evaluar sus necesidades de tratamiento o brindar apoyo emocional. Inicialmente, esto puede ser diario durante la primera semana, y luego disminuir gradualmente a medida que el individuo adquiere confianza en su nuevo tratamiento y sus niveles de glucosa en sangre se estabilizan. Los tiempos dependerán de la necesidad individual.

Seguimiento del cuestionario posterior al tratamiento:

1 mes - repetir DTSQs y EQ5D 6 meses - repetir DTSQs y EQ5D y ADDQoL 12 meses repetir DTSQs seguido de DTSQc, EQ5D y ADDQoL.

Se tomarán muestras de sangre para HbA1C a los 3, 6 y 12 meses.

La participación de los participantes en el estudio se completará 12 meses después del cambio de tratamiento inicial. Durante este período de 12 meses, la atención clínica de estos participantes seguirá siendo responsabilidad de su médico del NHS. Estos médicos serán informados por expertos del NHS en diabetes monogénica.

Desarrollo del prototipo del modelo económico de salud Se desarrollará un modelo económico de salud para comparar los costos y efectos probables de la nueva vía de atención con la práctica actual. Esto se basará en una revisión sistemática de la literatura económica relevante actual y se basará en los modelos económicos existentes para la diabetes. También será informado por los resultados de este proyecto.

Financiamiento: Este estudio ha sido financiado por una subvención del Health Innovation Challenge Fund (HICF), que es una empresa conjunta entre el Departamento de Salud y Wellcome Trust. La financiación del proyecto será administrada por la Universidad de Exeter. Se establecerá un convenio de colaboración entre la Universidad de Exeter y la Universidad de Dundee para determinar la distribución de la financiación entre ambas organizaciones.