Uso da farmacogenética para melhorar o tratamento do diabetes de início precoce (UNITED)

Objetivo: O objetivo deste projeto é identificar um caminho do paciente que garanta que os pacientes com diabetes de início jovem (diagnosticados <30 anos) tenham uma série sistemática de investigações que permitam testes genéticos apropriados e, portanto, alteração apropriada da terapia, se necessário.

Objetivos.

1. Estabelecer e testar um caminho de cuidado para detectar diabetes monogênico em pacientes com diabetes diagnosticado antes dos 30 anos e atualmente com menos de 50 anos. Isso indicará a prevalência de diabetes monogênica.
2. Medir o sucesso, o custo e o potencial benefício econômico de mudar o tratamento dos pacientes identificados com diabetes monogênico desde a terapia inicial, geralmente injeções de insulina, até o tratamento apropriado, geralmente sulfonilureias orais.
3. Obter os dados necessários para permitir o desenvolvimento de um modelo econômico de saúde adequado.

Este projeto fornecerá evidências para um modelo baseado em custos para uma via de atendimento sistemático para o diagnóstico e tratamento do diabetes diagnosticado < 30 anos. A via selecionará indivíduos por critérios clínicos, bioquímicos (peptídeo C urinário) e imunológicos (autoanticorpos pancreáticos) para testes genéticos. A presente abordagem depende de os médicos reconhecerem a possibilidade de uma causa monogênica e organizarem testes genéticos. No Reino Unido, menos de 5% dos casos estimados de diabetes monogênica foram identificados e isso significa que até 20.000 pacientes diabéticos estão recebendo tratamento inadequado. Os pacientes confirmados por testes genéticos moleculares como tendo diabetes monogênico podem se beneficiar da mudança de insulina e outras terapias para tratamento com comprimidos de sulfonilureia ou dieta isolada. O uso sistemático e direcionado de testes genéticos moleculares no diabetes de início jovem resultará em tratamento estratificado de acordo com a etiologia, com eficácia aprimorada, qualidade de vida e risco de complicações a longo prazo, ao mesmo tempo em que reduz efeitos colaterais e custos.

Este projeto visa desenvolver um percurso de testagem em pacientes diagnosticados com menos de 30 anos, para identificar aqueles que devem receber testes genéticos. Isso consistirá em três etapas: 1) um teste de urina que pode determinar se um paciente está produzindo sua própria insulina; 2) para quem está fazendo sua própria insulina, será feito um novo exame de sangue para pesquisa de anticorpos que são vistos no diabetes tipo 1; 3) naqueles que forem negativos para os anticorpos, será feito um teste genético para determinar se eles têm diabetes monogênico. Indivíduos com diabetes monogênico podem ter seu tratamento alterado.

Plano do projeto Este projeto será baseado em Exeter e realizado em colaboração com colegas do Ninewells Hospital Trust e da Universidade de Dundee, na Escócia. Dentro das regiões geográficas definidas de Tayside e Devon, todos os pacientes com diabetes diagnosticados com menos de 30 anos de idade e que atualmente têm menos de 50 anos serão convidados a participar do estudo. Estimamos que de uma população total de 800.000 (400.000 em Devon e 400.000 em Tayside) um grupo potencial de 3.000 pacientes será identificado, dos quais aproximadamente 90% (n=2.700) provavelmente serão tratados com insulina.

Procedimento inicial após o recrutamento:

Os participantes receberão uma folha de informações do paciente por escrito, um formulário de consentimento, um recipiente para amostras de urina e instruções por escrito para a coleta de amostras. Os dados da linha de base serão coletados pessoalmente ou por telefone por um membro da equipe de pesquisa. Os participantes serão solicitados a fornecer uma única amostra de urina 2 horas após a refeição principal do dia. Os dados da linha de base de todos os indivíduos incluirão idade, idade no momento do diagnóstico, duração do diabetes, altura, peso, tratamento inicial/atual e qualquer histórico familiar de diabetes. A permissão para acessar seus registros médicos será obtida a fim de esclarecer ou confirmar dados clínicos relevantes. O participante será solicitado a devolver o formulário de consentimento preenchido e a amostra de urina à equipe de pesquisa ou por meio do serviço de correio de rotina do NHS, se as amostras forem devolvidas aos médicos de família locais.

Em Tayside, os pacientes com diagnóstico clínico de diabetes tipo 1, com idade superior a 16 anos, serão inicialmente recrutados para o biorecurso de diabetes tipo 1 da rede escocesa de pesquisa em diabetes (ref. ética: 10/S140243). Aqueles diagnosticados com menos de 30 anos de idade, que atualmente têm menos de 50 anos, serão solicitados a devolver uma amostra de urina pós-refeição à equipe de pesquisa e procederão como outros participantes do estudo UNITED.

Após este teste de urina inicial, os participantes considerados negativos para UCPCR serão informados de seu resultado por meio de uma carta padronizada. Isso completará seu envolvimento com o projeto.

Os participantes considerados positivos para UCPCR serão informados de seu resultado por um membro da equipe de pesquisa e terão a oportunidade de discutir as implicações para a próxima etapa do projeto.

1. Pacientes positivos para UCPCR:

   Os participantes serão convidados para o Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC), ou um local adequado onde amostras de sangue para autoanticorpos pancreáticos (GAD e IA2), extração de DNA e HbA1c serão coletadas por um membro da equipe de pesquisa.

   Após essa triagem inicial de anticorpos, os participantes considerados positivos para anticorpos serão informados de seus resultados por meio de uma carta padronizada (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Isso completará seu envolvimento com o projeto.

   Os participantes considerados negativos para anticorpos serão informados de seu resultado pessoalmente por um membro da equipe de pesquisa e terão a oportunidade de discutir as implicações para a próxima etapa do projeto.

2. Pacientes positivos para UCPCR e negativos para anticorpos:

   Os participantes que agora são conhecidos como positivos para UCPCR e negativos para anticorpos receberão triagem genética para diabetes monogênica. A equipe de pesquisa, que será treinada em aconselhamento genético, fornecerá informações sobre as implicações do teste genético e as possíveis consequências de um resultado positivo ou negativo para o indivíduo e, em caso de resultado positivo, as implicações para outros membros da família .

   Os participantes considerados negativos após a triagem genética serão informados de seus resultados por um membro da equipe de pesquisa. Isso será seguido por uma carta padronizada (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) e isso completará seu envolvimento com o projeto.

   Os participantes com resultado positivo após a triagem genética serão informados de seus resultados pessoalmente por um membro da equipe de pesquisa e terão a oportunidade de discutir as implicações para a próxima etapa do projeto.

3. Os participantes nas etapas subsequentes do projeto são aqueles agora definidos como:

   • UCPCR positivo
   • anticorpo negativo
   • confirmou ter um diagnóstico de diabetes monogênica após testes genéticos moleculares.

Prevê-se que os participantes possam requerer uma revisão e revisão de seu tratamento atual. Esta revisão será feita pelo médico do NHS que gerencia o diabetes do participante. Eles serão informados por especialistas clínicos do NHS em diabetes monogênica.

Transferência de pacientes identificados com diabetes monogênico para tratamento alternativo Após a revisão, todos os participantes que não estiverem em tratamento adequado serão transferidos para sulfonilureias para HNF1A/HNF4A e nenhum tratamento para mutações GCK. Como esses sujeitos só serão identificados após passarem pelo programa de triagem, para aumentar o número nessa parte do projeto e permitir uma avaliação precisa dos possíveis custos e benefícios da transferência, também recrutaremos pacientes para essa avaliação por incluindo pacientes com diabetes monogênica diagnosticados fora do projeto. Atualmente, o laboratório de diagnóstico está identificando aproximadamente 10 novos pacientes no Reino Unido por mês. Os médicos de referência receberão informações por escrito sobre o projeto por meio de uma carta padronizada (carta de apresentação do médico de referência MODY - Vs1/0810) que acompanhará o resultado do teste. Os participantes identificados por essa rota nos permitirão recrutar pacientes adicionais para garantir que haja dados suficientes para alcançar bons limites de confiança para as estimativas necessárias para o desenvolvimento futuro de um modelo econômico de saúde.

A avaliação do sucesso da transferência do tratamento no controle glicêmico e na qualidade de vida:

Os participantes serão solicitados a preencher questionários padronizados de linha de base (ADDQoL, EQ5D e DTSQs) para avaliar os resultados relatados pelo paciente, incluindo: o impacto do diabetes em sua qualidade de vida, seu estado de saúde atual e sua satisfação com o tratamento durante o tratamento atual. As crianças participantes devem preencher versões adequadas à idade dos questionários do estudo: o ADDQoL-Teen, (para adolescentes até 16 anos), o ADDQoL-Junior (para crianças de 5-8 anos), ADDQoL- Junior Plus (para 9- 12 anos), o EQ-5D para jovens/crianças (7-12 anos), DTSQ-Teen (adolescentes até 16 anos). Quando apropriado, aqueles com responsabilidade parental serão solicitados a fornecer informações preenchendo o DTSQ-Parent.

Após a mudança de tratamento, os participantes serão acompanhados pelos enfermeiros especialistas em diabetes sempre que o participante precisar, a fim de avaliar suas necessidades de tratamento ou fornecer apoio emocional. Inicialmente, isso pode ser diário durante a primeira semana, diminuindo gradualmente à medida que o indivíduo se torna confiante em seu novo tratamento e seus níveis de glicose no sangue se estabilizam. Os horários dependerão da necessidade individual.

Acompanhamento do questionário pós-tratamento:

1 mês - repetir DTSQs e EQ5D 6 meses - repetir DTSQs e EQ5D e ADDQoL 12 meses repetir DTSQs seguidos de DTSQc, EQ5D e ADDQoL.

Amostras de sangue para HbA1C serão coletadas aos 3, 6 e 12 meses.

O envolvimento do participante no estudo estará completo 12 meses após a mudança inicial do tratamento. Durante este período de 12 meses, os cuidados clínicos destes participantes continuarão a ser da responsabilidade do seu médico do NHS. Esses médicos serão informados por especialistas do NHS em diabetes monogênica.

Desenvolvimento do protótipo do modelo econômico de saúde Um modelo econômico de saúde será desenvolvido para comparar os custos e efeitos prováveis ​​do novo caminho de atendimento com a prática atual. Isso será informado por uma revisão sistemática da literatura econômica relevante atual e baseada em modelos econômicos existentes para diabetes. Também será informado pelos resultados deste projeto.

Financiamento: Este estudo foi financiado por uma doação do Health Innovation Challenge Fund (HICF), que é uma joint venture entre o Departamento de Saúde e o Wellcome Trust. O financiamento do projeto será administrado pela Universidade de Exeter. Um acordo de colaboração entre a Universidade de Exeter e a Universidade de Dundee será estabelecido para determinar a distribuição de financiamento entre as duas organizações.