Bruk av farmakogenetikk for å forbedre behandling ved tidlig debuterende diabetes (UNITED)

Mål: Målet med dette prosjektet er å identifisere en pasientvei som sikrer at pasienter med ung diabetes (diagnostisert <30 år) har en systematisk serie med undersøkelser som muliggjør passende genetisk testing og dermed passende endring av terapi om nødvendig.

Mål:

1. Å etablere og teste en behandlingsvei for å oppdage monogen diabetes hos pasienter med diabetes diagnostisert før fylte 30 år og for tiden under 50 år. Dette vil indikere forekomsten av monogen diabetes.
2. For å måle suksessen, kostnadene og potensielle økonomiske fordelene ved å endre behandlingen av de pasientene identifisert med monogen diabetes fra deres første behandling, typisk insulininjeksjoner, til passende behandling, vanligvis orale sulfonylurea.
3. Å innhente nødvendige data for å muliggjøre utviklingen av en passende helseøkonomisk modell.

Dette prosjektet skal gi dokumentasjon for en kostnadsbasert modell for en systematisk behandlingsvei for diagnostisering og behandling av diabetes diagnostisert < 30 år. Banen vil velge emner etter kliniske, biokjemiske (urinært C-peptid) og immunologiske (pankreasautoantistoffer) kriterier for genetisk testing. Den nåværende tilnærmingen er avhengig av at klinikere anerkjenner muligheten for en monogen årsak og arrangerer genetisk testing. I Storbritannia er mindre enn 5 % av de estimerte tilfellene av monogen diabetes identifisert, og dette betyr at opptil 20 000 diabetespasienter får upassende behandling. Pasienter som ved molekylærgenetisk testing er bekreftet å ha monogen diabetes kan ha nytte av å gå over fra insulin og andre terapier, til behandling med sulfonylureapabletter eller diett alene. Systematisk målrettet bruk av molekylær genetisk testing ved ung diabetes vil resultere i stratifisert behandling i henhold til etiologi med forbedret effekt, livskvalitet og langsiktig komplikasjonsrisiko, samtidig som bivirkninger og kostnader reduseres.

Dette prosjektet har som mål å utvikle en testvei for pasienter diagnostisert under 30 år, for å identifisere de som bør få genetisk testing. Dette vil bestå av tre stadier: 1) en urinprøve som kan avgjøre om en pasient lager sitt eget insulin; 2) for de som lager sitt eget insulin, vil det bli utført en ytterligere blodprøve for antistoffer som sees ved type 1 diabetes; 3) hos de som er negative for antistoffene, vil det bli utført en genetisk test for å avgjøre om de har monogen diabetes. Personer som viser seg å ha monogen diabetes kan få endret behandling.

Prosjektplan Dette prosjektet vil ha base i Exeter og gjennomføres i samarbeid med kolleger ved Ninewells Hospital Trust og University of Dundee i Skottland. Innenfor de definerte geografiske områdene Tayside og Devon vil alle pasienter med diabetes diagnostisert under 30 år, og som for tiden er under 50 år, bli invitert til å delta i studien. Vi anslår at fra en total befolkning på 800 000 (400 000 i Devon og 400 000 i Tayside) vil en potensiell gruppe på 3000 pasienter bli identifisert, hvorav omtrent 90 % (n=2700) sannsynligvis vil bli insulinbehandlet.

Innledende prosedyre etter rekruttering:

Deltakerne vil få et skriftlig pasientinformasjonsblad, et samtykkeskjema, en urinprøvebeholder og skriftlige instruksjoner for prøvetaking. Grunndata vil bli samlet inn enten ansikt til ansikt eller via telefon av et medlem av forskerteamet. Deltakerne vil bli bedt om å gi en enkelt urinprøve 2 timer etter dagens hovedmåltid. Baselinedata for alle pasienter vil inkludere alder, alder ved diagnose, varighet av diabetes, høyde, vekt, initial/nåværende behandling og eventuell familiehistorie med diabetes. Tillatelse til å få tilgang til deres medisinske journaler vil bli innhentet for å klargjøre eller bekrefte relevante kliniske data. Deltakeren vil bli bedt om å returnere det utfylte samtykkeskjemaet og urinprøven til forskerteamet eller gjennom rutinemessig NHS-budtjeneste hvis prøver returneres til lokale fastleger.

I Tayside vil pasienter med en klinisk diagnose type 1 diabetes, i alderen over 16 år, i utgangspunktet rekrutteres til Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). De som er diagnostisert under 30 år, og som for tiden er under 50 år, vil bli bedt om å returnere en urinprøve etter måltid til forskerteamet og vil fortsette som for andre deltakere i UNITED-studien.

Etter denne innledende urintesten vil deltakere som viser seg å være UCPCR-negative bli informert om resultatet via et standardisert brev. Dette vil fullføre deres engasjement i prosjektet.

Deltakere som viser seg å være UCPCR-positive vil bli informert om resultatet av et medlem av forskerteamet og gis muligheten til å diskutere implikasjonene for neste fase av prosjektet.

1. UCPCR-positive pasienter:

   Deltakerne vil bli invitert til Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC), eller et passende lokalt sted hvor blodprøver for pankreas autoantistoffer (GAD og IA2), DNA-ekstraksjon og HbA1c vil bli tatt av en medlem av forskerteamet.

   Etter denne innledende antistoffskjermen vil deltakerne som er funnet å være antistoffpositive, bli informert om resultatet via et standardisert brev (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Dette vil fullføre deres engasjement i prosjektet.

   De deltakerne som er funnet å være antistoffnegative vil bli informert om resultatet personlig av et medlem av forskningsteamet og gis muligheten til å diskutere implikasjonene for neste fase av prosjektet.

2. UCPCR-positive og antistoffnegative pasienter:

   Deltakere som nå er kjent for å være UCPCR-positive og antistoffnegative vil bli tilbudt genetisk screening for monogen diabetes. Informasjon vil gis av forskerteamet, som vil få opplæring i genetisk veiledning, om implikasjoner av genetisk testing og mulige konsekvenser av et positivt eller negativt resultat for den enkelte og ved positivt resultat implikasjoner for andre familiemedlemmer. .

   De deltakerne som ble funnet å være negative etter genetisk screening vil bli informert om resultatet av et medlem av forskerteamet. Dette vil bli fulgt opp av et standardisert brev (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) og dette vil fullføre deres engasjement i prosjektet.

   Deltakerne med et positivt resultat etter genetisk screening vil bli informert om resultatene personlig av et medlem av forskerteamet, og gis muligheten til å diskutere implikasjonene for neste fase av prosjektet.

3. Deltakerne i de påfølgende stadiene av prosjektet er de som nå er definert som:

   • UCPCR positiv
   • antistoff negativ
   • bekreftet å ha en diagnose av monogen diabetes etter molekylær genetisk testing.

Det forventes at deltakerne kan kreve en gjennomgang og revisjon av sin nåværende behandling. Denne gjennomgangen vil være av NHS-klinikeren som administrerer deltakerens diabetes. De vil bli informert av NHS kliniske eksperter på monogen diabetes.

Overføring av pasienter identifisert med monogen diabetes til alternativ behandling Etter gjennomgangen vil alle deltakere som ikke er på riktig behandling bli overført til sulfonylurea for HNF1A/HNF4A og ingen behandling for GCK-mutasjoner. Siden disse forsøkspersonene først vil bli identifisert etter at de har gått gjennom screeningprogrammet, for å øke antallet i denne delen av prosjektet og for å muliggjøre nøyaktig vurdering av potensielle kostnader og fordeler ved overføringen, vil vi også rekruttere pasienter til denne vurderingen pr. inkludert pasienter med monogen diabetes diagnostisert utenfor prosjektet. For tiden identifiserer diagnoselaboratoriet omtrent 10 nye britiske pasienter per måned. Henvisende klinikere vil få tilsendt skriftlig informasjon om prosjektet via et standardisert brev (MODY-henvisende kliniker-følgebrev - Vs1/0810) som vil følge testresultatet. Deltakere identifisert gjennom denne ruten vil tillate oss å rekruttere ytterligere pasienter for å sikre at det er tilstrekkelig med data for å oppnå gode konfidensgrenser for estimatene som kreves for fremtidig utvikling av en helseøkonomisk modell.

Vurderingen av suksess med behandlingsoverføring på glykemisk kontroll og livskvalitet:

Deltakerne vil bli bedt om å fylle ut standardiserte spørreskjemaer (ADDQoL, EQ5D og DTSQs) for å vurdere pasientrapporterte utfall, inkludert: effekten av diabetes på deres livskvalitet, deres nåværende helsestatus og deres behandlingstilfredshet mens de er på deres nåværende behandling. Barnedeltakere blir bedt om å fylle ut alderstilpassede versjoner av studiens spørreskjemaer: ADDQoL-Teen, (for tenåringer opp til 16 år), ADDQoL-Junior (for 5-8 åringer), ADDQoL- Junior Plus (for 9- 12 åringer), EQ-5D ungdom/barn (alder 7-12 år), DTSQ-Teen (tenåringer opp til 16 år). Der det er hensiktsmessig vil de med foreldreansvar bli bedt om å gi informasjon ved å fylle ut DTSQ-foreldre.

Etter behandlingsendring vil deltakerne bli fulgt opp av diabetesspesialistsykepleierne så ofte som deltakeren trenger for å vurdere sitt behandlingsbehov, eller for å gi emosjonell støtte. Dette kan i utgangspunktet være daglig den første uken, og deretter avta gradvis etter hvert som individet blir trygg på sin nye behandling og blodsukkernivået stabiliserer seg. Tidspunktene vil være avhengig av individuelle behov.

Oppfølging av spørreskjema etter behandling:

1 måned - gjenta DTSQer og EQ5D 6 måneder - gjenta DTSQer og EQ5D og ADDQoL 12 måneder gjenta DTSQer etterfulgt av DTSQc, EQ5D og ADDQoL.

Blodprøver for HbA1C vil bli tatt ved 3, 6 og 12 måneder.

Deltakerens involvering i studien vil være fullstendig 12 måneder etter første behandlingsendring. I løpet av denne 12-månedersperioden vil den kliniske behandlingen av disse deltakerne forbli ansvaret til deres NHS-kliniker. Disse klinikerne vil bli informert av NHS-eksperter på monogen diabetes.

Utvikling av prototype for helseøkonomisk modell En helseøkonomisk modell vil bli utviklet for å sammenligne de sannsynlige kostnadene og effektene av den nye omsorgsveien med dagens praksis. Dette vil bli informert av en systematisk gjennomgang av gjeldende relevant økonomisk litteratur og bygge på eksisterende økonomiske modeller for diabetes. Det vil også bli informert om resultater fra dette prosjektet.

Finansiering: Denne studien har blitt finansiert av et tilskudd fra Health Innovation Challenge Fund (HICF) som er et joint venture mellom Department of Health og Wellcome Trust. Prosjektfinansiering vil bli administrert av University of Exeter. En samarbeidsavtale mellom University of Exeter og University of Dundee vil bli etablert for å bestemme fordelingen av midler mellom de to organisasjonene.