Användning av farmakogenetik för att förbättra behandlingen vid tidig diabetes (UNITED)

Syfte: Syftet med detta projekt är att identifiera en patientväg som säkerställer att patienter med ung diabetes (diagnostiserad <30 år) har en systematisk serie undersökningar som möjliggör lämpliga genetiska tester och därmed lämplig ändring av behandlingen om så krävs.

Mål:

1. Att etablera och testa en vårdväg för att upptäcka monogen diabetes hos patienter med diabetes som diagnostiserats före 30 års ålder och för närvarande under 50 år. Detta kommer att indikera förekomsten av monogen diabetes.
2. För att mäta framgången, kostnaden och potentiella ekonomiska fördelarna med att ändra behandlingen av de patienter som identifierats med monogen diabetes från deras initiala behandling, vanligtvis insulininjektioner, till lämplig behandling, vanligtvis orala sulfonureider.
3. Att erhålla nödvändiga data för att möjliggöra utvecklingen av en lämplig hälsoekonomisk modell.

Detta projekt ska ge underlag för en kostnadsbaserad modell för en systematisk vårdväg för diagnos och behandling av diabetes diagnostiserad < 30 år. Vägen kommer att välja ämnen utifrån kliniska, biokemiska (urinary C-peptid) och immunologiska (pankreatiska autoantikroppar) kriterier för genetisk testning. Det nuvarande tillvägagångssättet bygger på att läkare inser möjligheten av en monogen orsak och arrangerar genetiska tester. I Storbritannien har mindre än 5 % av de uppskattade fallen av monogen diabetes identifierats och detta betyder att upp till 20 000 diabetespatienter får olämplig behandling. Patienter som genom molekylärgenetiska tester bekräftats ha monogen diabetes kan ha nytta av att byta från insulin och andra terapier, till behandling med sulfonureidtabletter eller enbart diet. Systematisk riktad användning av molekylär genetisk testning vid ung diabetes kommer att resultera i stratifierad behandling enligt etiologi med förbättrad effekt, livskvalitet och långsiktig komplikationsrisk, samtidigt som biverkningar och kostnader minskar.

Detta projekt syftar till att utveckla en testväg för patienter som diagnostiserats under 30 år, för att identifiera dem som bör genomgå genetisk testning. Detta kommer att bestå av tre steg: 1) ett urintest som kan avgöra om en patient gör sitt eget insulin; 2) för dem som gör sitt eget insulin, kommer ytterligare ett blodprov att utföras för att testa antikroppar som ses vid typ 1-diabetes; 3) hos dem som är negativa för antikropparna kommer ett genetiskt test att utföras för att avgöra om de har monogen diabetes. Individer som visar sig ha monogen diabetes kan få sin behandling ändrad.

Projektplan Detta projekt kommer att baseras i Exeter och genomföras i samarbete med kollegor vid Ninewells Hospital Trust och University of Dundee i Skottland. Inom de definierade geografiska regionerna Tayside och Devon kommer alla patienter med diabetes som diagnostiserats under 30 år och som för närvarande är yngre än 50 år att bjudas in att delta i studien. Vi uppskattar att från en total befolkning på 800 000 (400 000 i Devon och 400 000 i Tayside) kommer en potentiell grupp på 3 000 patienter att identifieras, av vilka cirka 90% (n=2700) sannolikt kommer att bli insulinbehandlade.

Inledande förfarande efter rekrytering:

Deltagarna kommer att förses med ett skriftligt patientinformationsblad, ett samtyckesformulär, en urinprovsbehållare och skriftliga instruktioner för provtagning. Baslinjedata kommer att samlas in antingen ansikte mot ansikte eller per telefon av en medlem av forskargruppen. Deltagarna kommer att bli ombedda att ge ett enda urinprov 2 timmar efter deras huvudmåltid på dagen. Baslinjedata för alla patienter kommer att inkludera ålder, ålder vid diagnos, varaktighet av diabetes, längd, vikt, initial/pågående behandling och eventuell diabetes i familjen. Tillstånd att få tillgång till deras journaler kommer att erhållas för att förtydliga eller bekräfta relevanta kliniska data. Deltagaren kommer att bli ombedd att returnera det ifyllda samtyckesformuläret och urinprovet till forskargruppen eller genom rutinmässig NHS-budtjänst om prover returneras till lokala läkare.

I Tayside kommer patienter med en klinisk diagnos av typ 1-diabetes, över 16 år gamla, initialt att rekryteras till Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). De som diagnostiserats under 30 år och som för närvarande är yngre än 50 år kommer att bli ombedda att lämna tillbaka ett urinprov efter måltid till forskargruppen och kommer att fortsätta som för andra UNITED-studiedeltagare.

Efter detta första urintest kommer deltagarna som visar sig vara UCPCR-negativa att informeras om sitt resultat via ett standardiserat brev. Detta kommer att slutföra deras engagemang i projektet.

Deltagare som visar sig vara UCPCR-positiva kommer att informeras om sitt resultat av en medlem av forskargruppen och ges möjlighet att diskutera konsekvenserna för nästa steg i projektet.

1. UCPCR-positiva patienter:

   Deltagarna kommer att bjudas in till Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC), eller en lämplig lokal plats där blodprover för pankreatiska autoantikroppar (GAD och IA2), DNA-extraktion och HbA1c kommer att tas av en medlem av forskargruppen.

   Efter denna initiala antikroppsscreening kommer de deltagare som befunnits vara antikroppspositiva att informeras om sitt resultat via ett standardiserat brev (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Detta kommer att slutföra deras engagemang i projektet.

   De deltagare som befunnits vara antikroppsnegativa kommer att informeras om sitt resultat personligen av en medlem av forskargruppen och ges möjlighet att diskutera konsekvenserna för nästa steg i projektet.

2. UCPCR-positiva och antikroppsnegativa patienter:

   Deltagare som nu är kända för att vara UCPCR-positiva och antikroppsnegativa kommer att erbjudas genetisk screening för monogen diabetes. Information kommer att tillhandahållas av forskargruppen, som kommer att utbildas i genetisk rådgivning, om konsekvenserna av genetisk testning och de möjliga konsekvenserna av ett positivt eller negativt resultat för individen och vid ett positivt resultat konsekvenserna för andra familjemedlemmar .

   De deltagare som visar sig vara negativa efter genetisk screening kommer att informeras om sitt resultat av en medlem av forskargruppen. Detta kommer att följas upp av ett standardiserat brev (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) och detta kommer att slutföra deras engagemang i projektet.

   De deltagare med ett positivt resultat efter genetisk screening kommer att informeras om sina resultat personligen av en medlem av forskargruppen och ges möjlighet att diskutera konsekvenserna för nästa steg i projektet.

3. Deltagarna i de efterföljande stadierna av projektet är de som nu definieras som:

   • UCPCR positiv
   • antikropp negativ
   • bekräftats ha en diagnos av monogen diabetes efter molekylär genetisk testning.

Det förväntas att deltagarna kan behöva en översyn och revidering av sin nuvarande behandling. Denna recension kommer att göras av NHS-läkaren som hanterar deltagarens diabetes. De kommer att informeras av NHS kliniska experter på monogen diabetes.

Överföring av patienter som identifierats med monogen diabetes till alternativ behandling Efter granskningen kommer alla deltagare som inte är på lämplig behandling att överföras till sulfonureider för HNF1A/HNF4A och ingen behandling för GCK-mutationer. Eftersom dessa försökspersoner först kommer att identifieras efter att de har gått igenom screeningprogrammet, för att öka antalet i denna del av projektet och för att möjliggöra en korrekt bedömning av potentiella kostnader och fördelar med överföringen, kommer vi också att rekrytera patienter för denna bedömning av inklusive patienter med monogen diabetes som diagnostiserats utanför projektet. För närvarande identifierar det diagnostiska labbet cirka 10 nya brittiska patienter per månad. Remitterande kliniker kommer att skickas skriftlig information om projektet via ett standardiserat brev (MODY-remitterande klinikerbrev - Vs1/0810) som kommer att åtfölja testresultatet. Deltagare som identifieras via denna väg kommer att tillåta oss att rekrytera ytterligare patienter för att säkerställa att det finns tillräckligt med data för att uppnå goda konfidensgränser för de uppskattningar som krävs för den framtida utvecklingen av en hälsoekonomisk modell.

Bedömningen av framgång med behandlingsöverföring på glykemisk kontroll och livskvalitet:

Deltagarna kommer att bli ombedda att fylla i standardiserade frågeformulär (ADDQoL, EQ5D och DTSQs) för att bedöma patientrapporterade resultat inklusive: effekten av diabetes på deras livskvalitet, deras nuvarande hälsotillstånd och deras behandlingstillfredsställelse under sin nuvarande behandling. Barndeltagare ombeds fylla i åldersanpassade versioner av studienkäten: ADDQoL-Teen, (för tonåringar upp till 16 år), ADDQoL-Junior (för 5-8 åringar), ADDQoL- Junior Plus (för 9- 12-åringar), EQ-5D ungdom/barn (ålder 7-12 år), DTSQ-Teen (tonåringar upp till 16 år). I tillämpliga fall kommer de med föräldraansvar att uppmanas att tillhandahålla information genom att fylla i DTSQ-föräldern.

Efter behandlingsbyte kommer deltagarna att följas upp av diabetesspecialistsjuksköterskorna så ofta som deltagaren behöver för att bedöma sina behandlingsbehov eller för att ge känslomässigt stöd. Detta kan initialt vara dagligen under den första veckan, för att sedan avta gradvis när individen blir säker på sin nya behandling och deras blodsockernivåer stabiliseras. Tiderna kommer att vara beroende av individuella behov.

Uppföljning av frågeformulär efter behandling:

1 månad - upprepa DTSQ och EQ5D 6 månader - upprepa DTSQ och EQ5D och ADDQoL 12 månader upprepa DTSQ:er följt av DTSQc, EQ5D och ADDQoL.

Blodprover för HbA1C kommer att tas vid 3, 6 och 12 månader.

Deltagarnas deltagande i studien kommer att vara fullständigt 12 månader efter initial behandlingsbyte. Under denna 12-månadersperiod kommer den kliniska vården av dessa deltagare att förbli deras NHS-läkares ansvar. Dessa läkare kommer att informeras av NHS-experter inom monogen diabetes.

Utveckling av prototyp för en hälsoekonomisk modell En hälsoekonomisk modell kommer att utvecklas för att jämföra de sannolika kostnaderna och effekterna av den nya vårdvägen med nuvarande praxis. Detta kommer att informeras av en systematisk genomgång av den aktuella relevanta ekonomiska litteraturen och bygga på befintliga ekonomiska modeller för diabetes. Den kommer också att informeras om resultaten från detta projekt.

Finansiering: Den här studien har finansierats av ett bidrag från Health Innovation Challenge Fund (HICF) som är ett joint venture mellan Department of Health och Wellcome Trust. Projektfinansiering kommer att administreras av University of Exeter. Ett samarbetsavtal mellan University of Exeter och University of Dundee kommer att upprättas för att fastställa fördelningen av medel mellan de två organisationerna.