Farmacogenetica gebruiken om de behandeling van vroeg beginnende diabetes te verbeteren (UNITED)

Doel: Het doel van dit project is het identificeren van een patiëntentraject dat ervoor zorgt dat patiënten met diabetes op jonge leeftijd (gediagnosticeerd <30 jaar) een systematische reeks onderzoeken ondergaan die geschikt genetisch testen mogelijk maken en dus, indien nodig, een passende wijziging van de therapie mogelijk maken.

Doelstellingen:

1. Opzetten en testen van een zorgpad om monogene diabetes op te sporen bij patiënten met diabetes gediagnosticeerd voor de leeftijd van 30 jaar en momenteel jonger dan 50 jaar. Dit geeft de prevalentie van monogene diabetes aan.
2. Om het succes, de kosten en het potentiële economische voordeel te meten van het veranderen van de behandeling van die patiënten met monogene diabetes van hun initiële therapie, meestal insuline-injecties, naar een geschikte behandeling, meestal orale sulfonylureumderivaten.
3. De nodige gegevens verkrijgen om de ontwikkeling van een geschikt gezondheidseconomisch model mogelijk te maken.

Dit project zal bewijs leveren voor een kostengebaseerd model voor een systematisch zorgtraject voor de diagnostiek en behandeling van diabetes gediagnosticeerd < 30 jaar. De route zal proefpersonen selecteren op basis van klinische, biochemische (urinair C-peptide) en immunologische (auto-antilichamen van de pancreas) criteria voor genetische tests. De huidige aanpak is gebaseerd op clinici die de mogelijkheid van een monogene oorzaak erkennen en genetische testen regelen. In het VK is minder dan 5% van de geschatte gevallen van monogene diabetes geïdentificeerd en dit betekent dat tot 20.000 diabetespatiënten een ongepaste behandeling krijgen. Patiënten waarvan door moleculair genetische tests is bevestigd dat ze monogene diabetes hebben, kunnen baat hebben bij het overschakelen van insuline en andere therapieën naar behandeling met sulfonylureumtabletten of alleen een dieet. Systematisch gericht gebruik van moleculair genetische tests bij diabetes op jonge leeftijd zal resulteren in een gestratificeerde behandeling volgens etiologie met verbeterde werkzaamheid, kwaliteit van leven en risico op complicaties op de lange termijn, terwijl bijwerkingen en kosten worden verminderd.

Dit project heeft tot doel een testtraject te ontwikkelen bij patiënten die jonger dan 30 jaar zijn gediagnosticeerd, om degenen te identificeren die genetisch getest zouden moeten worden. Dit zal uit drie fasen bestaan: 1) een urinetest die kan bepalen of een patiënt zijn eigen insuline aanmaakt; 2) voor degenen die hun eigen insuline maken, zal een verdere bloedtest worden uitgevoerd om te testen op antilichamen die worden gezien bij type 1-diabetes; 3) bij degenen die negatief zijn voor de antilichamen, zal een genetische test worden uitgevoerd om te bepalen of ze monogene diabetes hebben. Bij personen die monogene diabetes blijken te hebben, kan hun behandeling worden gewijzigd.

Projectplan Dit project vindt plaats in Exeter en wordt uitgevoerd in samenwerking met collega's van Ninewells Hospital Trust en de Universiteit van Dundee in Schotland. Binnen de gedefinieerde geografische regio's van Tayside en Devon zullen alle patiënten met diabetes gediagnosticeerd jonger dan 30 jaar, en die momenteel jonger zijn dan 50 jaar, worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. We schatten dat van een totale populatie van 800.000 (400.000 in Devon en 400.000 in Tayside) een potentiële groep van 3.000 patiënten zal worden geïdentificeerd, waarvan ongeveer 90% (n=2700) waarschijnlijk met insuline zal worden behandeld.

Initiële procedure na aanwerving:

Deelnemers krijgen een schriftelijk patiënteninformatieblad, een toestemmingsformulier, een urinemonstercontainer en schriftelijke instructies voor het verzamelen van monsters. Basisgegevens worden persoonlijk of telefonisch verzameld door een lid van het onderzoeksteam. Deelnemers wordt gevraagd om 2 uur na hun hoofdmaaltijd van de dag een enkel urinemonster af te staan. Basisgegevens over alle proefpersonen omvatten leeftijd, leeftijd bij diagnose, duur van diabetes, lengte, gewicht, initiële/huidige behandeling en eventuele familiegeschiedenis van diabetes. Toestemming voor toegang tot hun medische dossiers zal worden verkregen om relevante klinische gegevens te verduidelijken of te bevestigen. De deelnemer wordt gevraagd om het ingevulde toestemmingsformulier en het urinemonster terug te sturen naar het onderzoeksteam of via de reguliere NHS-koeriersdienst als monsters worden teruggestuurd naar lokale huisartsen.

In Tayside zullen patiënten met een klinische diagnose van diabetes type 1, ouder dan 16 jaar, in eerste instantie worden gerekruteerd in het Scottish Diabetes Research Network Type 1 Diabetes Bioresource (Ethics ref: 10/S140243). Degenen die jonger zijn dan 30 jaar en momenteel jonger zijn dan 50 jaar, zullen worden gevraagd om een ​​urinemonster na de maaltijd terug te sturen naar het onderzoeksteam en gaan verder zoals voor andere UNITED-studiedeelnemers.

Na deze eerste urinetest zullen deelnemers die UCPCR-negatief blijken te zijn, op de hoogte worden gebracht van hun resultaat via een gestandaardiseerde brief. Hiermee is hun betrokkenheid bij het project compleet.

Deelnemers die UCPCR-positief worden bevonden, worden door een lid van het onderzoeksteam op de hoogte gebracht van hun resultaat en krijgen de gelegenheid om de implicaties voor de volgende fase van het project te bespreken.

1. UCPCR-positieve patiënten:

   Deelnemers worden uitgenodigd in de Peninsula Clinical Research Facility (PCRF), Ninewells Clinical Research Center (NCRC), of een geschikte lokale locatie waar bloedmonsters voor auto-antilichamen van de pancreas (GAD en IA2), DNA-extractie en HbA1c zullen worden genomen door een lid van het onderzoeksteam.

   Na deze initiële antilichaamscreening zullen de deelnemers die antilichaampositief zijn bevonden op de hoogte worden gebracht van hun resultaat via een gestandaardiseerde brief (Stage2/GADpos/Vs1/0810). Hiermee is hun betrokkenheid bij het project compleet.

   De deelnemers die antilichaamnegatief blijken te zijn, worden persoonlijk op de hoogte gebracht van hun resultaat door een lid van het onderzoeksteam en krijgen de gelegenheid om de implicaties voor de volgende fase van het project te bespreken.

2. UCPCR-positieve en antilichaam-negatieve patiënten:

   Deelnemers waarvan nu bekend is dat ze UCPCR-positief en antilichaam-negatief zijn, krijgen een genetische screening voor monogene diabetes aangeboden. Door het onderzoeksteam, dat zal worden opgeleid in erfelijkheidsadvisering, wordt voorlichting gegeven over de implicaties van erfelijkheidsonderzoek en de mogelijke gevolgen van een positieve of negatieve uitslag voor het individu en bij een positieve uitslag de gevolgen voor andere gezinsleden .

   De deelnemers die na genetische screening negatief worden bevonden, zullen door een lid van het onderzoeksteam op de hoogte worden gebracht van hun resultaat. Dit wordt gevolgd door een gestandaardiseerde brief (Stage2/neg-gen-test/Vs1/0810) en dit maakt hun betrokkenheid bij het project compleet.

   De deelnemers met een positief resultaat na genetische screening worden persoonlijk op de hoogte gebracht van hun resultaten door een lid van het onderzoeksteam en krijgen de gelegenheid om de implicaties voor de volgende fase van het project te bespreken.

3. De deelnemers aan de volgende fasen van het project zijn nu gedefinieerd als:

   • UCPCR positief
   • antilichaam negatief
   • bevestigd dat ze een diagnose van monogene diabetes hebben na moleculair genetisch testen.

Verwacht wordt dat deelnemers mogelijk een herziening en herziening van hun huidige behandeling nodig hebben. Deze beoordeling wordt uitgevoerd door de NHS-arts die de diabetes van de deelnemer beheert. Ze zullen worden geïnformeerd door NHS Clinical-experts op het gebied van monogene diabetes.

Overplaatsing van patiënten met monogene diabetes naar alternatieve behandeling Na de beoordeling zullen alle deelnemers die niet de juiste behandeling krijgen, worden overgezet op sulfonylureumderivaten voor HNF1A/HNF4A en geen behandeling voor GCK-mutaties. Aangezien deze proefpersonen pas worden geïdentificeerd nadat ze het screeningsprogramma hebben doorlopen, zullen we, om het aantal in dit deel van het project te vergroten en een nauwkeurige beoordeling van de mogelijke kosten en baten van de overdracht mogelijk te maken, ook patiënten voor deze beoordeling werven door inclusief patiënten met monogene diabetes gediagnosticeerd buiten het project. Momenteel identificeert het diagnostisch laboratorium ongeveer 10 nieuwe Britse patiënten per maand. Verwijzende clinici ontvangen schriftelijke informatie over het project via een gestandaardiseerde brief (MODY verwijzende clinicus begeleidende brief - Vs1/0810) die het testresultaat zal vergezellen. Deelnemers die via deze route worden geïdentificeerd, stellen ons in staat extra patiënten te rekruteren om ervoor te zorgen dat er voldoende gegevens zijn om goede betrouwbaarheidsgrenzen te bereiken voor de schattingen die nodig zijn voor de toekomstige ontwikkeling van een gezondheidseconomisch model.

De beoordeling van het succes van de behandelingsoverdracht op glykemische controle en kwaliteit van leven:

Deelnemers wordt gevraagd gestandaardiseerde vragenlijsten in te vullen (ADDQoL, EQ5D en de DTSQ's) om de door de patiënt gerapporteerde resultaten te beoordelen, waaronder: de impact van diabetes op hun kwaliteit van leven, hun huidige gezondheidsstatus en hun tevredenheid met de behandeling tijdens hun huidige behandeling. Kinddeelnemers wordt gevraagd om voor de leeftijd geschikte versies van de onderzoeksvragenlijsten in te vullen: de ADDQoL-Teen, (voor tieners tot 16 jaar), de ADDQoL-Junior (voor 5-8 jarigen), ADDQoL- Junior Plus (voor 9- 12 jaar), de EQ-5D jongeren/kinderen (leeftijd 7-12 jaar), DTSQ-Teen (tieners tot 16 jaar). Waar van toepassing zal de ouderlijke verantwoordelijkheid worden gevraagd om informatie te verstrekken door de DTSQ-Parent in te vullen.

Na verandering van behandeling worden deelnemers zo vaak als de deelnemer nodig heeft door de diabetes-onderzoeksverpleegkundigen gevolgd om hun behandelingsbehoeften te beoordelen of om emotionele steun te bieden. Dit kan in eerste instantie dagelijks zijn gedurende de eerste week, en daarna geleidelijk afnemen naarmate de persoon meer vertrouwen krijgt in zijn nieuwe behandeling en zijn bloedglucosespiegels stabiliseren. De timing is afhankelijk van de individuele behoefte.

Follow-up van de vragenlijst na de behandeling:

1 maand - herhaal DTSQ's en EQ5D 6 maanden - herhaal DTSQ's en EQ5D en ADDQoL 12 maanden herhaal DTSQ's gevolgd door DTSQc, EQ5D en ADDQoL.

Bloedmonsters voor HbA1C worden genomen op 3, 6 en 12 maanden.

De deelname van de deelnemers aan het onderzoek zal 12 maanden na de eerste wijziging van de behandeling voltooid zijn. Gedurende deze periode van 12 maanden blijft de klinische zorg van deze deelnemers de verantwoordelijkheid van hun NHS-arts. Deze clinici zullen worden geïnformeerd door NHS-experts op het gebied van monogene diabetes.

Ontwikkeling prototype Zorgeconomisch model Er wordt een gezondheidseconomisch model ontwikkeld om de te verwachten kosten en effecten van het nieuwe zorgpad te vergelijken met de huidige praktijk. Dit zal gebaseerd zijn op een systematische review van de huidige relevante economische literatuur en voortbouwen op bestaande economische modellen voor diabetes. Het zal ook worden geïnformeerd over de resultaten van dit project.

Financiering: Deze studie is gefinancierd door een subsidie ​​van het Health Innovation Challenge Fund (HICF), een joint venture tussen het ministerie van Volksgezondheid en de Wellcome Trust. Projectfinanciering zal worden beheerd door de Universiteit van Exeter. Er zal een samenwerkingsovereenkomst worden gesloten tussen de Universiteit van Exeter en de Universiteit van Dundee om de verdeling van de financiering tussen de twee organisaties te bepalen.