克罗利布林 (EPC2407) 联合顺铂治疗成人实体瘤的 I/II 期试验，重点是未分化甲状腺癌 (ATC)

• 纳入标准：

国家癌症研究所 (NCI) 病理学实验室对癌症的病理学确认

I 期：诊断为复发性、转移性或原发性不可切除的实体瘤，没有治愈性标准治疗。

II 期：复发性、转移性或原发性不可切除的甲状腺未分化癌 (ATC) 的诊断，包括 ATC 作为另一种组织学亚型甲状腺癌的一部分。

II 期队列中所需的实体瘤反应评估标准 (RECIST) 可测量的可测量疾病。

东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-1 证明预期寿命至少为 3 个月。

年龄大于或等于 18 岁

在入组日期前超过 4 周（在亚硝基脲的情况下为 6 周）的最后一次化疗或实验治疗；除非最后一次治疗由已知平均半衰期小于 48 小时的口服药物组成，在这种情况下只需要经过 2 周。 无论采用何种疗法，之前抗癌疗法产生的任何大于不良事件通用术语标准 (CTCAE) 1 级的毒性都必须得到解决。

除姑息性放疗外，最后一次放疗是在开始本方案治疗前 4 周，并且必须有未接受放疗的可测量疾病部位。

• 定义的器官和骨髓功能：
• 总胆红素 < 参考范围上限 (ULRR) 的 1.5 倍，除非患者符合吉尔伯特综合征的标准
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) 均低于 ULRR 的 2.5 倍，或者如果研究者判断与肝转移相关，则低于 ULRR 的 5 倍
• 血清肌酐 ULRR 或肌酐清除率大于或等于 50 mL/分钟（通过 Cockcroft-Gault 公式计算或在定时尿液收集中测量）
• 血清钙低于 CTCAE 1 级上限（11.5mg/dL 或 2.9 mmol/L）。 在血清钙低于正常范围的情况下，计算针对白蛋白调整的钙并代替测量值。
• 血清钾高于正常下限 (LLN) 且 < 5.5 mmol/L。
• 血清镁大于 LLN 且 < 3.0 mg/dL 或 1.23 mmol/L。
• 中性粒细胞绝对计数大于或等于 1000/mm(3)
• 血小板计数 (Bullet) 100,000/m m(3)
• 凝血酶原时间 (PT) 小于或等于 ULN 以上 4 秒和部分凝血活酶时间 (PTT) 小于或等于 ULN 以上 10 秒。

能够理解并签署知情同意书。

在任何与研究相关的程序之前提供知情同意

育龄妇女妊娠试验阴性

能够并愿意遵循临床方案的指导方针，包括前往 NCI、贝塞斯达、马里兰州进行治疗和随访。

由于化学疗法对发育中的人类胎儿的影响可能有害，女性患者必须绝经一年、手术绝育，或在最后一次研究药物（口服避孕药、屏障方法）期间和之后继续使用可接受的避孕方法、经批准的避孕植入物、长期注射避孕药、宫内节育器或输卵管结扎术）。 男性患者在参与本研究期间必须手术绝育或使用可接受的避孕方法。 避孕药具的使用将在最后一剂研究药物后持续至少两个月。

排除标准：

仅通过手术切除可能治愈的癌症患者或未接受可能被认为是标准且可能治愈的治疗的患者。

严重或不受控制的全身性疾病或任何并发情况的证据，包括但不限于症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、不稳定型高血压、癫痫症或研究者认为不希望患者参加试验的精神疾病试验或将危及对议定书的遵守。

未经治疗的脑转移（或最近三个月内对脑转移进行过局部治疗）由于这些患者的预后不佳且难以确定神经毒性的原因。

在 II 期入组期间：先前使用顺铂进行治疗。 （顺铂将被允许作为第一阶段入组期间的先前治疗。）

目前怀孕或哺乳的妇女，由于可能对发育中的胎儿和婴儿产生不利影响。

在 II 期入组期间：在过去 2 年内存在第二种恶性肿瘤，而不是皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌，因为这会使研究的主要目标复杂化。 至少两年没有疾病的癌症幸存者可以参加这项研究。

具有无法通过标准疗法或因子替代来纠正的出血素质证据的患者。

任何未解决的大于 CTCAE 1 级的毒性（除了脱发和某些其他未解决的 CTCAE 2 级毒性，包括骨髓细胞减少、淋巴细胞减少、输注相关反应、输注部位外渗、注射部位反应、门静脉高压、肥胖）癌症治疗。 患有 1 级神经病变的患者将根据具体情况进行评估以进入研究。 将考虑化疗前的医疗条件。

开始研究治疗前进行过手术切口未完全愈合的大手术。

有临床意义的心血管事件（例如 入组前3个月内心肌梗死、上腔静脉综合征（SVC）、纽约心脏协会（NYHA）心脏病分级≥2级（见附录C）；或存在研究者认为会增加室性心律失常风险的心脏病。

有症状或需要治疗（CTCAE 3 级）或无症状持续性室性心动过速的心律失常（多灶性室性早搏 PVC）、二联律、三联律、室性心动过速或不受控制的房颤病史。 不排除药物控制的房颤。

左心室射血分数低于机构正常下限的患者。

病史（最近 6 个月内）或存在中风/脑血管意外。

使用其他药物可纠正 QT 间期 (QTc) 延长。 如果可以停药并开始使用不会导致 QTc 延长的替代药物，则患者符合条件。 如果没有可用的替代药物并且由于医疗原因不能停药，则患者不符合资格。

先天性长 Q 波、T 波 (QT) 综合征，或 40 岁以下不明原因猝死的一级亲属。

存在左束支传导阻滞 (LBBB)。

经 Bazett 校正后的 QTc 不可测量，或在筛查心电图 (ECG) 上大于或等于 480 毫秒。 （注意：如果患者在筛查心电图上的 QTc 间期大于或等于 480 毫秒，则筛查心电图可能会重复两次（至少间隔 24 小时）。 三个筛查 ECG 的平均 QTc 必须 < 480 毫秒，患者才有资格参加研究）。 如果 QTc 大于或等于 460 毫秒，则正在接受具有 QTc 延长风险的药物（见方案附录 C）的患者被排除在外。

可能导致 QTc 延长或诱发尖端扭转型室性心动过速的并发药物：不允许使用方案附录 C 第一组中的那些药物。 协议附录 C 第二组中的那些药物将被允许。

Crolibulin 是细胞色素 P450 2C8 (CYP2C8)、P450 2C9(CYP2C9)、P450 2C19 (CYP2C19) 和 P450 3A4 (CYP3A4) 的底物。 这些酶的强诱导剂和抑制剂将构成研究期间禁用的伴随药物（完整列表参见方案）。 这些药物包括但不限于：对于 CYP2C8，孟鲁司特和甲氧苄啶，对于 CYP2C9，洛伐他汀和舍曲林，对于 CYP2C19，氟西汀，酮康唑，泮托拉唑，奥美拉唑，雷贝拉唑和噻氯匹定，对于 CYP3A4，伊曲康唑，克拉霉素，红霉素，泰利霉素，和维拉帕米。

药物治疗无法控制的高血压（收缩压大于 150 毫米汞柱或舒张压大于 100 毫米汞柱）。