A Crolibulin (EPC2407) plusz Cisplatin I/II. fázisú vizsgálata szilárd daganatos felnőtteknél, az anaplasztikus pajzsmirigyrákra (ATC) összpontosítva

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

A rák kóros megerősítése a National Cancer Institute (NCI) Patológiai Laboratóriuma által

I. fázis: visszatérő, áttétes vagy elsődleges nem reszekálható szolid tumor diagnosztizálása, amely nem rendelkezik kuratív standard kezeléssel.

II. fázis: Kiújuló, áttétes vagy elsődleges nem reszekálható anaplasztikus pajzsmirigyrák (ATC) diagnosztizálása, beleértve az ATC-t egy másik szövettani altípusú pajzsmirigykarcinóma részeként.

Mérhető betegség megjelenéskor, a II. fázisú kohorszban megkövetelt, szilárd daganatok válaszértékelési kritériumaival (RECIST) mérhető betegséggel.

A várható élettartam legalább 3 hónap, amit az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0-1 bizonyít.

18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor

A kemoterápia vagy a kísérleti terápia utolsó adagja több mint 4 héttel (nitrozourea esetén 6 héttel) a beiratkozás időpontja előtt; kivéve, ha az utolsó terápia olyan orális szerből állt, amelynek átlagos felezési ideje kevesebb, mint 48 óra, ebben az esetben csak 2 hétnek kell eltelnie. Tekintet nélkül a terápiára, a korábbi rákellenes terápia során a Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) 1. fokozatánál nagyobb toxicitást meg kell oldani.

Az utolsó sugárterápiás kezelés 4 héttel a kezelés megkezdése előtt ezzel a protokollal, kivéve a palliatív sugárkezelést, és olyan mérhető betegség helyeknek kell lenniük, amelyek nem részesültek sugárkezelésben.

• A szerv és a csontvelő funkciója a meghatározás szerint:
• összbilirubin a referenciatartomány felső határának (ULRR) 1,5-szerese, kivéve, ha a beteg megfelel a Gilbert-szindróma kritériumainak
• alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) mindhárom <2,5-szerese az ULRR-nek, vagy <5-szöröse az ULRR-nek, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy összefüggésben állnak a májmetasztázisokkal
• szérum kreatinin ULRR vagy kreatinin clearance legalább 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlettel számítva vagy időzített vizeletgyűjtésben mérve)
• a szérum kalciumszintje a CTCAE 1. fokozatú felső határa alatt van (11,5 mg/dl vagy 2,9 mmol/l). Azokban az esetekben, amikor a szérum kalciumszintje a normál tartomány alatt van, az albuminra korrigált kalciumot számítják ki, és helyettesítik a mért értéket.
• A szérum kálium magasabb, mint a normál alsó határa (LLN), és < 5,5 mmol/l.
• A szérum magnézium nagyobb, mint az LLN, és < 3,0 mg/dl vagy 1,23 mmol/l.
• abszolút neutrofilszám 1000/mm vagy egyenlő [3]
• vérlemezkeszám (Bullet) 100 000/m m(3)
• A protrombin idő (PT) legfeljebb 4 másodperccel a felső határérték felett, és a részleges thromboplastin idő (PTT) kevesebb, mint 10 másodperccel a felső határ felett.

Képes megérteni és aláírni a beleegyező dokumentumot.

Tájékozott beleegyezés megadása a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt

Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára

Képesség és hajlandóság a klinikai protokoll irányelveinek követésére, beleértve az NCI-ben, a Bethesdában, Marylandben végzett kezelési és nyomon követési látogatásokat.

Mivel a kemoterápia hatása a fejlődő emberi magzatra potenciálisan káros, a nőbetegeknek egy évvel a menopauza után kell lenniük, műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati gyógyszerek utolsó adagja alatt és azt követően is (orális fogamzásgátlók, barrier módszerek). , jóváhagyott fogamzásgátló implantátum, hosszú távú injekciós fogamzásgátlás, méhen belüli eszköz vagy petevezeték lekötés). A férfi betegeknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a vizsgálatban való részvételük során. A fogamzásgátlók alkalmazása a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően legalább két hónapig folytatódik.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Olyan rákbetegek, akik potenciálisan csak műtéti kivágással gyógyíthatók, vagy olyan betegek, akik nem kaptak olyan terápiát, amely standardnak és potenciálisan gyógyíthatónak tekinthető.

Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre vagy bármilyen egyidejű állapotra utaló bizonyíték, beleértve, de nem kizárólagosan a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, instabil magas vérnyomást, görcsrohamos rendellenességet vagy pszichiátriai betegséget, amely a vizsgálók véleménye szerint nem kívánatos, hogy a beteg részt vegyen vizsgálat, vagy amely veszélyeztetné a protokoll betartását.

Kezeletlen agyi metasztázisok (vagy agyi áttétek helyi kezelése az elmúlt három hónapban) ezen betegek rossz prognózisa és a neurológiai toxicitás okának megállapítása nehézségei miatt.

A II. fázisú beiratkozás során: Előzetes ciszplatin-terápia. (A ciszplatin előzetes terápiaként megengedett az I. fázisú beiratkozás során.)

Jelenleg terhes vagy szoptató nők, a fejlődő magzatra és csecsemőre gyakorolt ​​lehetséges káros hatások miatt.

A II. fázisú beiratkozás során: Második rosszindulatú daganat jelenléte az elmúlt 2 évben, kivéve a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy az in situ méhnyakrákot, mert ez megnehezíti a vizsgálat elsődleges célját. Ebbe a vizsgálatba olyan ráktúlélők vonhatók be, akik legalább két éve betegségtől mentesek.

Olyan betegek, akiknél olyan vérzéses diathesis áll fenn, amely standard terápiával vagy faktorpótlással nem korrigálható.

Minden, a CTCAE 1. fokozatánál nagyobb, megoldatlan toxicitás (kivéve az alopecia és bizonyos egyéb megoldatlan CTCAE 2. fokozatú toxicitások, beleértve a csontvelő hipocellularitását, limfopéniát, infúzióval kapcsolatos reakciókat, az infúzió helyén történő extravazációt, az injekció beadásának helyén jelentkező reakciót, a portális véna hipertónia, az elhízás) korábbi anti- rákterápia. Az 1. fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálatba való belépéskor. A kemoterápia előtti egészségügyi feltételeket figyelembe kell venni.

Nagy műtét nem teljesen gyógyult sebészeti bemetszéssel a vizsgálati terápia megkezdése előtt.

Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris esemény (pl. szívizominfarktus, superior vena cava szindróma (SVC), a New York Heart Association (NYHA) besorolása a szívbetegségek 2-nél nagyobb vagy egyenlő (lásd a C függeléket) a belépés előtti 3 hónapon belül; vagy olyan szívbetegség jelenléte, amely a Vizsgáló véleménye szerint növeli a kamrai aritmia kockázatát.

A kórtörténetben előforduló aritmia (multifokális korai kamrai összehúzódások PVC-k), bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció), amely tüneti vagy kezelést igényel (CTCAE 3. fokozat), vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia. A gyógyszeres kezeléssel kontrollált pitvarfibrilláció nem kizárt.

Azok a betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció kisebb, mint a normál intézményi alsó határa.

Anamnézisben (az elmúlt 6 hónapban) vagy stroke/cerebrovascularis baleset jelenléte.

Korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlás más gyógyszerekkel. Ha a gyógyszeres kezelést meg lehet szakítani, és olyan alternatív gyógyszert lehet kezdeni, amely nem okoz QTc-megnyúlást, a beteg jogosult lenne. Ha nem áll rendelkezésre alternatív gyógyszer, és a gyógyszeres kezelést egészségügyi okokból nem lehet abbahagyni, akkor a beteg nem jogosult.

Veleszületett hosszú Q-hullám, T-hullám (QT) szindróma vagy 1. fokú rokon megmagyarázhatatlan hirtelen halállal 40 év alatt.

Bal oldali köteg ágblokk (LBBB) jelenléte.

QTc Bazett-korrekcióval, amely nem mérhető, vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 480 msec a szűrési elektrokardiogramon (EKG). (Megjegyzés: Ha a beteg QTc-intervalluma 480 msec-nél nagyobb vagy egyenlő az EKG-szűrés során, a szűrő-EKG kétszer megismételhető (legalább 24 órás időközzel). A három szűrési EKG átlagos QTc-jének < 480 msec-nek kell lennie ahhoz, hogy a beteg jogosult legyen a vizsgálatra). Azok a betegek, akik olyan gyógyszert kapnak, amelynél fennáll a QTc-megnyúlás kockázata (lásd a protokoll C függelékét), kizárásra kerülnek, ha a QTc 460 msec-nél nagyobb vagy egyenlő.

Egyidejű gyógyszeres kezelés, amely QTc-megnyúlást okozhat vagy Torsades de Pointes-t válthat ki: A protokoll C függelékének 1. csoportjába tartozó gyógyszerek nem engedélyezettek. A protokoll C függelékének 2. csoportjában szereplő gyógyszerek megengedettek.

A krolibulin a citokróm P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) és P450 3A4 (CYP3A4) citokróm szubsztrátja. Ezen enzimek erős induktorai és inhibitorai olyan egyidejű gyógyszereknek minősülnek, amelyek tilosak a vizsgálat során (a teljes listát lásd a protokollban). Ezek a gyógyszerek többek között a következőket tartalmazzák: CYP2C8, montelukaszt és trimetoprim, CYP2C9, lovasztatin és szertralin, CYP2C19, fluoxetin, ketokonazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol és tiklopidin, CYP3A4, klaratromimicin, itrakonazol, és verapamil.

Gyógyszeres kezeléssel nem szabályozott magas vérnyomás (150 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 100 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás).