Uno studio di fase I/II su crolibulina (EPC2407) più cisplatino in adulti con tumori solidi con particolare attenzione al carcinoma anaplastico della tiroide (ATC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Conferma patologica del cancro da parte del Laboratorio di Patologia, National Cancer Institute (NCI)

Fase I: diagnosi di tumore solido ricorrente, metastatico o primario non resecabile che non ha un trattamento standard curativo.

Fase II: diagnosi di carcinoma tiroideo anaplastico (ATC) ricorrente, metastatico o primario non resecabile, incluso ATC come parte di un carcinoma tiroideo di un altro sottotipo istologico.

Malattia misurabile alla presentazione con malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) richiesti nella coorte di fase II.

Un'aspettativa di vita di almeno 3 mesi come evidenziato dal performance status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Età maggiore o uguale a 18 anni

Ultima dose di chemioterapia o terapia sperimentale più di 4 settimane (6 settimane nel caso di nitrosourea) prima della data di arruolamento; a meno che l'ultima terapia consistesse in un agente orale la cui emivita media è notoriamente inferiore a 48 ore, nel qual caso devono essere trascorse solo 2 settimane. Indipendentemente dalla terapia, qualsiasi tossicità superiore ai Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) di grado 1 dalla precedente terapia antitumorale deve essere stata risolta.

Ultimo trattamento radioterapico 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con questo protocollo ad eccezione della radioterapia palliativa e devono esserci siti di malattia misurabile che non hanno ricevuto radiazioni.

• Funzione degli organi e del midollo come definita:
• bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento (ULRR), a meno che il paziente non soddisfi i criteri per la sindrome di Gilbert
• alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) tutti e tre < 2,5 volte l'ULRR o < 5 volte l'ULRR se giudicati dallo sperimentatore correlati a metastasi epatiche
• creatinina sierica ULRR o clearance della creatinina maggiore o uguale a 50 ml/minuto (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o misurata in una raccolta di urine a tempo)
• calcio sierico al di sotto del limite superiore di grado 1 CTCAE (11,5 mg/dL o 2,9 mmol/L). Nei casi in cui il calcio sierico è al di sotto del range normale, il calcio aggiustato per l'albumina viene calcolato e sostituito con il valore misurato.
• Potassio sierico superiore al limite inferiore della norma (LLN) e < 5,5 mmol/L.
• Magnesio sierico superiore all'LLN e < 3,0 mg/dL o 1,23 mmol/L.
• conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1000/mm(3)
• conta piastrinica (Bullet) 100.000/m m(3)
• Tempo di protrombina (PT) inferiore o uguale a 4 secondi sopra l'ULN e tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 10 secondi sopra l'ULN.

Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato.

Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio

Test di gravidanza negativo per donne in età fertile

Capacità e disponibilità a seguire le linee guida del protocollo clinico comprese le visite a NCI, Bethesda, Maryland per il trattamento e le visite di follow-up.

Poiché gli effetti della chemioterapia sullo sviluppo del feto umano sono potenzialmente dannosi, le pazienti di sesso femminile devono essere in post-menopausa da un anno, chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante e dopo l'ultima dose dei farmaci in studio (contraccettivi orali, metodi di barriera , impianto contraccettivo approvato, contraccezione iniettabile a lungo termine, dispositivo intrauterino o legatura delle tube). I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante la loro partecipazione a questo studio. L'uso di contraccettivi continuerà per almeno due mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Pazienti con cancro potenzialmente curabile con la sola escissione chirurgica o pazienti che non hanno ricevuto una terapia che potrebbe essere considerata standard e potenzialmente curabile.

Evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata o qualsiasi condizione concomitante inclusa, ma non limitata a insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ipertensione instabile, disturbo convulsivo o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione degli investigatori, rende indesiderabile per il paziente partecipare al processo o che pregiudicherebbero il rispetto del protocollo.

Metastasi cerebrali non trattate (o trattamento locale di metastasi cerebrali negli ultimi tre mesi) a causa della prognosi infausta di questi pazienti e della difficoltà di accertare la causa delle tossicità neurologiche.

Durante l'iscrizione alla Fase II: precedente terapia con cisplatino. (Il cisplatino sarà consentito come terapia precedente durante l'arruolamento di Fase I.)

Donne che sono attualmente incinte o che allattano, a causa dei possibili effetti avversi sullo sviluppo del feto e del neonato.

Durante l'arruolamento di Fase II: la presenza di un secondo tumore maligno negli ultimi 2 anni, diverso dal carcinoma a cellule squamose della pelle o dal cancro cervicale in situ perché complicherà l'obiettivo primario dello studio. I sopravvissuti al cancro che sono stati liberi da malattia per almeno due anni possono essere arruolati in questo studio.

Pazienti con evidenza di diatesi emorragica che non può essere corretta con la terapia standard o la sostituzione del fattore.

Qualsiasi tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE (eccetto alopecia e alcune altre tossicità irrisolte di grado 2 CTCAE tra cui ipocellularità del midollo osseo, linfopenia, reazione correlata all'infusione, stravaso in sede di infusione, reazione in sede di iniezione, ipertensione della vena porta, obesità) da precedenti anti- terapia del cancro. I pazienti con neuropatia di grado 1 saranno valutati caso per caso per l'ingresso nello studio. Verranno prese in considerazione le condizioni mediche pre-chemioterapiche.

- Chirurgia maggiore con incisione chirurgica non completamente guarita prima di iniziare la terapia in studio.

Evento cardiovascolare clinicamente significativo (ad es. infarto del miocardio, sindrome della vena cava superiore (SVC), classificazione della malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) maggiore o uguale a 2 (vedi Appendice C) entro 3 mesi prima dell'ingresso; o presenza di malattia cardiaca che, a parere dello sperimentatore, aumenta il rischio di aritmia ventricolare.

Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali PVC), bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) sintomatica o che richiede trattamento (grado 3 CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. La fibrillazione atriale, controllata con farmaci non è esclusa.

Pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al limite inferiore istituzionale della norma.

Anamnesi (negli ultimi 6 mesi) o presenza di ictus/accidente cerebrovascolare.

Corretto il prolungamento dell'intervallo QT (QTc) con altri farmaci. Se il farmaco può essere interrotto e avviato un farmaco alternativo che non causi un prolungamento dell'intervallo QTc, il paziente sarebbe idoneo. Se non è disponibile alcun farmaco alternativo e il trattamento non può essere interrotto per motivi medici, il paziente non sarà idoneo.

Onda Q lunga congenita, sindrome dell'onda T (QT) o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età.

Presenza di blocco di branca sinistro (BBSB).

QTc con correzione di Bazett non misurabile o maggiore o uguale a 480 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG). (Nota: se un paziente ha un intervallo QTc maggiore o uguale a 480 msec all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore). Il QTc medio dei tre ECG di screening deve essere < 480 msec affinché il paziente sia idoneo per lo studio). I pazienti che stanno ricevendo un farmaco che presenta un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere Appendice C del protocollo) sono esclusi se l'intervallo QTc è maggiore o uguale a 460 msec.

Farmaci concomitanti che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc o indurre torsioni di punta: i farmaci del Gruppo Uno dell'Appendice C del protocollo non saranno consentiti. Saranno consentiti quei farmaci nel Gruppo Due dell'Appendice C del protocollo.

La crolibulina è un substrato del citocromo P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) e P450 3A4 (CYP3A4). Forti induttori e inibitori di questi enzimi costituiranno farmaci concomitanti vietati durante lo studio (vedere il protocollo per l'elenco completo). Questi farmaci includono ma non sono limitati a: per CYP2C8, montelukast e trimetoprim, per CYP2C9, lovastatina e sertralina, per CYP2C19, fluoxetina, ketoconazolo, pantoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo e ticlopidina, per CYP3A4, itraconazolo, claritromicina, eritromicina, telithro micina, e verapamil.

Ipertensione non controllata dalla terapia medica (pressione arteriosa sistolica superiore a 150 mm Hg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mm Hg).