Eine Phase-I/II-Studie mit Crolibulin (EPC2407) plus Cisplatin bei Erwachsenen mit soliden Tumoren mit Schwerpunkt auf anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ATC)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Pathologische Bestätigung von Krebs durch das Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI)

Phase I: Diagnose eines rezidivierenden, metastasierten oder primär inoperablen soliden Tumors, für den es keine kurative Standardbehandlung gibt.

Phase II: Diagnose von rezidivierendem, metastasiertem oder primär inoperablem anaplastischem Schilddrüsenkrebs (ATC), einschließlich ATC als Teil eines Schilddrüsenkarzinoms eines anderen histologischen Subtyps.

Messbare Krankheit bei Vorstellung mit messbarer Krankheit durch Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), erforderlich in der Phase-II-Kohorte.

Eine Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, nachgewiesen durch den Leistungsstatus 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Alter größer oder gleich 18 Jahre

Letzte Dosis einer Chemotherapie oder experimentellen Therapie mehr als 4 Wochen (6 Wochen im Fall von Nitrosoharnstoff) vor dem Einschreibungsdatum; es sei denn, die letzte Therapie bestand aus einem oralen Wirkstoff, dessen durchschnittliche Halbwertszeit bekanntermaßen weniger als 48 Stunden beträgt. In diesem Fall müssen nur 2 Wochen vergangen sein. Unabhängig von der Therapie muss jede Toxizität größer als CTCAE (Common Terminology Criteria in Adverse Events) Grad 1 aus einer früheren Krebstherapie behoben sein.

Letzte Strahlentherapiebehandlung 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit diesem Protokoll, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie und es müssen Stellen mit messbarer Erkrankung vorhanden sein, die nicht bestrahlt wurden.

• Organ- und Markfunktion wie definiert:
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Obergrenze des Referenzbereichs (ULRR), es sei denn, der Patient erfüllt die Kriterien für das Gilbert-Syndrom
• Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP), alle drei < 2,5-fach der ULRR oder < 5-fach der ULRR, wenn der Prüfer einen Zusammenhang mit Lebermetastasen einschätzt
• Serumkreatinin-ULRR oder Kreatinin-Clearance größer oder gleich 50 ml/Minute (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen in einer zeitgesteuerten Urinsammlung)
• Serumkalzium unter der Obergrenze des CTCAE-Grades 1 (11,5 mg/dL oder 2,9 mmol/L). In Fällen, in denen der Serumkalziumspiegel unter dem Normalbereich liegt, wird der um Albumin korrigierte Kalziumwert berechnet und durch den gemessenen Wert ersetzt.
• Serumkalium über der unteren Normgrenze (LLN) und < 5,5 mmol/L.
• Serummagnesium größer als der LLN und < 3,0 mg/dL oder 1,23 mmol/L.
• absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1000/mm(3)
• Thrombozytenzahl (Bullet) 100.000/m m(3)
• Prothrombinzeit (PT) kleiner oder gleich 4 Sekunden über ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 10 Sekunden über ULN.

Fähigkeit, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Verfahren

Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter

Fähigkeit und Bereitschaft, die Richtlinien des klinischen Protokolls zu befolgen, einschließlich Besuchen bei NCI, Bethesda, Maryland zur Behandlung und Nachuntersuchungen.

Da die Auswirkungen einer Chemotherapie auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus potenziell schädlich sind, müssen Patientinnen ein Jahr nach der Menopause sein, chirurgisch steril sein oder während und nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden (orale Kontrazeptiva, Barrieremethoden). , zugelassenes Verhütungsimplantat, injizierbare Langzeitverhütung, Intrauterinpessar oder Tubenligatur). Männliche Patienten müssen während ihrer Teilnahme an dieser Studie chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden. Die Anwendung von Verhütungsmitteln wird mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation fortgesetzt.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten mit Krebs, der möglicherweise allein durch chirurgische Entfernung heilbar ist, oder Patienten, die keine Therapie erhalten haben, die als standardmäßig und potenziell heilbar angesehen werden könnte.

Hinweise auf eine schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung oder eine Begleiterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, instabile Hypertonie, Anfallsleiden oder psychiatrische Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme des Patienten unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.

Unbehandelte Hirnmetastasen (oder lokale Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten drei Monate) aufgrund der schlechten Prognose dieser Patienten und der Schwierigkeit, die Ursache neurologischer Toxizitäten zu ermitteln.

Während der Phase-II-Einschreibung: Vorherige Therapie mit Cisplatin. (Cisplatin ist während der Einschreibung in Phase I als vorherige Therapie zulässig.)

Frauen, die derzeit schwanger sind oder stillen, aufgrund möglicher schädlicher Auswirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und Säugling.

Während der Phase-II-Einschreibung: Das Vorliegen einer zweiten bösartigen Erkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, außer Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, da dies das Hauptziel der Studie erschweren wird. In diese Studie können Krebsüberlebende aufgenommen werden, die seit mindestens zwei Jahren krankheitsfrei sind.

Patienten mit Anzeichen einer Blutungsdiathese, die nicht durch Standardtherapie oder Faktorersatz korrigiert werden kann.

Jede ungelöste Toxizität größer als CTCAE Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie und bestimmten anderen ungelösten CTCAE Grad 2 Toxizitäten, einschließlich Knochenmarkshypozellularität, Lymphopenie, infusionsbedingte Reaktion, Extravasation an der Infusionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Pfortaderhypertonie, Fettleibigkeit) aus früheren anti- Krebstherapie. Patienten mit Neuropathie Grad 1 werden von Fall zu Fall für die Aufnahme in die Studie untersucht. Dabei werden die Erkrankungen vor der Chemotherapie berücksichtigt.

Größere Operation mit unvollständig verheiltem chirurgischen Schnitt vor Beginn der Studientherapie.

Klinisch signifikantes kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Myokardinfarkt, Superior-Vena-Cava-Syndrom (SVC), Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) für Herzerkrankungen größer oder gleich 2 (siehe Anhang C) innerhalb von 3 Monaten vor der Einreise; oder Vorliegen einer Herzerkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko einer ventrikulären Arrhythmie erhöht.

Vorgeschichte von Arrhythmien (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, PVCs), Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie oder unkontrolliertes Vorhofflimmern, die symptomatisch sind oder eine Behandlung erfordern (CTCAE-Grad 3) oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Vorhofflimmern, medikamentös kontrolliert, ist nicht ausgeschlossen.

Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion, die unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts liegt.

Anamnese (innerhalb der letzten 6 Monate) oder Vorliegen eines Schlaganfalls/zerebrovaskulären Unfalls.

Korrigierte Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) mit anderen Medikamenten. Wenn die Medikation abgesetzt und eine alternative Medikation begonnen werden kann, die keine QTc-Verlängerung verursacht, wäre der Patient berechtigt. Wenn keine alternativen Medikamente verfügbar sind und die Medikation aus medizinischen Gründen nicht abgesetzt werden kann, ist der Patient nicht anspruchsberechtigt.

Angeborenes Syndrom der langen Q-Welle, T-Welle (QT) oder Verwandter ersten Grades mit ungeklärtem plötzlichen Tod unter 40 Jahren.

Vorliegen eines Linksschenkelblocks (LBBB).

QTc mit Bazett-Korrektur, die nicht messbar ist oder größer oder gleich 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) ist. (Hinweis: Wenn ein Patient im Screening-EKG ein QTc-Intervall von mindestens 480 ms aufweist, kann das Screening-EKG zweimal wiederholt werden (im Abstand von mindestens 24 Stunden). Der durchschnittliche QTc-Wert der drei Screening-EKGs muss < 480 ms betragen, damit der Patient für die Studie in Frage kommt. Patienten, die ein Medikament erhalten, bei dem das Risiko einer QTc-Verlängerung besteht (siehe Anhang C des Protokolls), werden ausgeschlossen, wenn die QTc-Zeit größer oder gleich 460 ms ist.

Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die eine QTc-Verlängerung verursachen oder Torsades de Pointes auslösen können: Die Medikamente in Gruppe 1 von Anhang C des Protokolls sind nicht zulässig. Die Medikamente in Gruppe 2 von Anhang C des Protokolls sind erlaubt.

Crolibulin ist ein Substrat von Cytochrom P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) und P450 3A4 (CYP3A4). Starke Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme stellen Begleitmedikamente dar, die während der Studie verboten sind (die vollständige Liste finden Sie im Protokoll). These medications include but are not limited to: for CYP2C8, montelukast and trimethoprim, for CYP2C9, lovastatin and sertraline, for CYP2C19, fluoxetine, ketoconazole, pantoprazole, omeprazole, rabeprazole, and ticlopidine, for CYP3A4, itraconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin, und Verapamil.

Bluthochdruck, der nicht durch eine medizinische Therapie kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck über 150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck über 100 mm Hg).