En fase I/II-forsøk med krolibulin (EPC2407) pluss cisplatin hos voksne med solide svulster med fokus på anaplastisk skjoldbruskkreft (ATC)

• INKLUSJONSKRITERIER:

Patologisk bekreftelse av kreft av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

Fase I: Diagnose av residiverende, metastatisk eller primær ikke-opererbar solid svulst som ikke har kurativ standardbehandling.

Fase II: Diagnose av tilbakevendende, metastatisk eller primær ikke-opererbar anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft (ATC), inkludert ATC som en del av et skjoldbruskkjertelkarsinom av en annen histologisk subtype.

Målbar sykdom ved presentasjon med sykdom målbar ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) som kreves i fase II-kohorten.

En forventet levealder på minst 3 måneder som dokumentert av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.

Alder over eller lik 18 år

Siste dose kjemoterapi eller eksperimentell terapi mer enn 4 uker (6 uker for nitrosourea) før registreringsdatoen; med mindre den siste behandlingen besto av et oralt middel hvis gjennomsnittlige halveringstid er kjent for å være mindre enn 48 timer, i hvilket tilfelle bare 2 uker trenger å ha gått. Uavhengig av terapien, må all toksisitet større enn Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 fra tidligere anti-kreftbehandling ha blitt løst.

Siste strålebehandling 4 uker før behandlingsstart med denne protokollen med unntak av palliativ strålebehandling og det må være steder med målbar sykdom som ikke har mottatt stråling.

• Organ og margfunksjon som definert:
• total bilirubin < 1,5 ganger øvre grense for referanseområde (ULRR), med mindre pasienten oppfyller kriteriene for Gilberts syndrom
• alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) alle tre < 2,5 ganger ULRR, eller < 5 ganger ULRR hvis etterforskeren vurderer å være relatert til levermetastaser
• serumkreatinin ULRR eller kreatininclearance større enn eller lik 50 ml/minutt (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt i en tidsbestemt urinsamling)
• serumkalsium under øvre grense for CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I tilfeller der serumkalsium er under normalområdet, beregnes kalsiumet justert for albumin og erstatter den målte verdien.
• Serumkalium større enn nedre normalgrense (LLN) og < 5,5 mmol/L.
• Serummagnesium høyere enn LLN og < 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
• absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mm(3)
• antall blodplater (kule) 100 000/m m(3)
• Protrombintid (PT) mindre enn eller lik 4 sekunder over ULN og delvis tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 10 sekunder over ULN.

Evne til å forstå og signere et informert samtykkedokument.

Gi informert samtykke før eventuelle studierelaterte prosedyrer

Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder

Evne og vilje til å følge retningslinjene i den kliniske protokollen inkludert besøk til NCI, Bethesda, Maryland for behandling og oppfølgingsbesøk.

Fordi effekten av kjemoterapi på det utviklende menneskelige fosteret er potensielt skadelig, må kvinnelige pasienter være ett år post-menopausale, kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under og fortsatt etter den siste dosen av studiemedisiner (orale prevensjonsmidler, barrieremetoder). , godkjent prevensjonsimplantat, langtids injiserbar prevensjon, intrauterin enhet eller tubal ligering). Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller bruke en akseptabel prevensjonsmetode under deres deltakelse i denne studien. Bruk av prevensjon vil fortsette i minst to måneder etter siste dose med studiemedisin.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Pasienter med kreft som potensielt kan helbredes ved kirurgisk eksisjon alene eller pasienter som ikke har mottatt behandling som kan anses som standard og potensielt helbredelig.

Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom eller enhver samtidig tilstand, inkludert, men ikke begrenset til symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ustabil hypertensjon, anfallsforstyrrelse eller psykiatrisk sykdom som etter etterforskernes mening gjør det uønsket for pasienten å delta i rettssak eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare.

Ubehandlede hjernemetastaser (eller lokal behandling av hjernemetastaser i løpet av de siste tre månedene) på grunn av dårlig prognose for disse pasientene og vanskeligheter med å fastslå årsaken til nevrologisk toksisitet.

Under fase II-registrering: Tidligere behandling med cisplatin. (Cisplatin vil være tillatt som tidligere behandling under fase I-registrering.)

Kvinner som for øyeblikket er gravide eller ammer, på grunn av mulige negative effekter på fosteret og spedbarnet i utvikling.

Under fase II-registrering: Tilstedeværelsen av en andre malignitet i løpet av de siste 2 årene, annet enn plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft fordi det vil komplisere hovedmålet med studien. Kreftoverlevere som har vært fri for sykdom i minst to år kan bli registrert i denne studien.

Pasienter med tegn på blødende diatese som ikke kan korrigeres med standardbehandling eller faktorerstatning.

Enhver uløst toksisitet større enn CTCAE grad 1 (unntatt alopeci og visse andre uløste CTCAE grad 2 toksisiteter, inkludert benmargshypocellularitet, lymfopeni, infusjonsrelatert reaksjon, ekstravasasjon av infusjonsstedet, reaksjon på injeksjonsstedet, portalvenehypertensjon, fedme) fra tidligere anti- kreftbehandling. Pasienter med grad 1 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak for inntreden i studien. Medisinske tilstander før kjemoterapi vil bli tatt i betraktning.

Større operasjon med ufullstendig tilhelet kirurgisk innsnitt før oppstart av studieterapi.

Klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse (f.eks. hjerteinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassifisering av hjertesykdom større enn eller lik 2 (se vedlegg C) innen 3 måneder før innreise; eller tilstedeværelse av hjertesykdom som, etter etterforskerens oppfatning, øker risikoen for ventrikulær arytmi.

Arytmi (multifokale premature ventrikulære sammentrekninger PVC), bigeminy, trigeminy, ventrikkeltakykardi eller ukontrollert atrieflimmer) som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Atrieflimmer, kontrollert på medisin er ikke utelukket.

Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon mindre enn institusjonens nedre normalgrense.

Anamnese (innen de siste 6 månedene) eller tilstedeværelse av hjerneslag/cerebrovaskulær ulykke.

Korrigert QT-intervall (QTc) forlengelse med andre medisiner. Hvis medisinen kan seponeres og en alternativ medisin startes som ikke forårsaker QTc-forlengelse, vil pasienten være kvalifisert. Hvis ingen alternativ medisin er tilgjengelig og medisinen ikke kan seponeres av medisinske årsaker, vil pasienten ikke være kvalifisert.

Medfødt lang Q-bølge, T-bølge (QT) syndrom eller 1. grads slektning med uforklarlig plutselig død under 40 år.

Tilstedeværelse av venstre grenblokk (LBBB).

QTc med Bazetts korreksjon som ikke er målbar, eller større enn eller lik 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG). (Merk: Hvis en pasient har et QTc-intervall som er større enn eller lik 480 msek på screening-EKG, kan skjerm-EKG-en gjentas to ganger (minst 24 timers mellomrom). Gjennomsnittlig QTc fra de tre screening-EKG-ene må være < 480 msek for at pasienten skal være kvalifisert for studien). Pasienter som får et legemiddel som har risiko for QTc-forlengelse (se vedlegg C i protokollen) ekskluderes dersom QTc er større enn eller lik 460 msek.

Samtidig medisinering som kan forårsake QTc-forlengelse eller indusere Torsades de Pointes: Medisinene i gruppe 1 i vedlegg C til protokollen vil ikke være tillatt. Disse medisinene i gruppe to i vedlegg C til protokollen vil være tillatt.

Krolibulin er et substrat av cytokrom P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9(CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) og P450 3A4 (CYP3A4). Sterke induktorer og hemmere av disse enzymene vil utgjøre samtidige medisiner som er forbudt under studien (Se protokoll for fullstendig liste). Disse medikamentene inkluderer, men er ikke begrenset til: for CYP2C8, montelukast og trimetoprim, for CYP2C9, lovastatin og sertralin, for CYP2C19, fluoksetin, ketokonazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol og tiklopidinA, for CYP2C19, for CYP2C19. mycin, og verapamil.

Hypertensjon ikke kontrollert av medisinsk terapi (systolisk blodtrykk større enn 150 mm Hg eller diastolisk blodtrykk større enn 100 mm Hg).