Een fase I/II-studie van crolibulin (EPC2407) plus cisplatine bij volwassenen met solide tumoren met een focus op anaplastische schildklierkanker (ATC)

• INSLUITINGSCRITERIA:

Pathologische bevestiging van kanker door het Laboratorium voor Pathologie, National Cancer Institute (NCI)

Fase I: Diagnose van recidiverende, gemetastaseerde of primaire inoperabele solide tumor waarvoor geen curatieve standaardbehandeling bestaat.

Fase II: Diagnose van recidiverende, gemetastaseerde of primaire inoperabele anaplastische schildklierkanker (ATC), inclusief ATC als onderdeel van een schildkliercarcinoom van een ander histologisch subtype.

Meetbare ziekte bij presentatie met ziekte meetbaar door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) vereist in het fase II-cohort.

Een levensverwachting van ten minste 3 maanden, zoals blijkt uit de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar

Laatste dosis chemotherapie of experimentele therapie meer dan 4 weken (6 weken in het geval van nitroso-ureum) vóór de inschrijvingsdatum; tenzij de laatste therapie bestond uit een oraal middel waarvan bekend is dat de gemiddelde halfwaardetijd minder is dan 48 uur, in welk geval er slechts 2 weken hoeven te zijn verstreken. Ongeacht de therapie moet elke toxiciteit groter dan Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) graad 1 van eerdere antikankertherapie zijn verdwenen.

Laatste radiotherapiebehandeling 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met dit protocol, met uitzondering van palliatieve radiotherapie en er moeten meetbare ziekteplaatsen zijn die niet zijn bestraald.

• Orgaan- en mergfunctie zoals gedefinieerd:
• totaal bilirubine < 1,5 keer de bovengrens van het referentiebereik (ULRR), tenzij de patiënt voldoet aan de criteria voor het syndroom van Gilbert
• alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) alle drie < 2,5 keer de ULRR, of < 5 keer de ULRR indien beoordeeld door de onderzoeker als gerelateerd aan levermetastasen
• serumcreatinine ULRR of creatinineklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/minuut (berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten in een getimede urineverzameling)
• serumcalcium onder de bovengrens van CTCAE graad 1 (11,5 mg/dl of 2,9 mmol/l). In gevallen waarin het serumcalcium onder het normale bereik ligt, wordt het voor albumine gecorrigeerde calcium berekend en in de plaats gesteld van de gemeten waarde.
• Serumkalium groter dan de ondergrens van normaal (LLN) en < 5,5 mmol/L.
• Serummagnesium hoger dan de LLN en < 3,0 mg/dL of 1,23 mmol/L.
• absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1000/mm(3)
• aantal bloedplaatjes (Bullet) 100.000/m m(3)
• Protrombinetijd (PT) minder dan of gelijk aan 4 seconden boven ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) minder dan of gelijk aan 10 seconden boven ULN.

Mogelijkheid om een ​​geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiegerelateerde procedures

Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

Vermogen en bereidheid om de richtlijnen van het klinische protocol te volgen, inclusief bezoeken aan NCI, Bethesda, Maryland voor behandeling en vervolgbezoeken.

Omdat de effecten van chemotherapie op de zich ontwikkelende menselijke foetus mogelijk schadelijk zijn, moeten vrouwelijke patiënten een jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken tijdens en voortgezet na de laatste dosis studiemedicatie (orale anticonceptiva, barrièremethoden , goedgekeurd implantaat voor anticonceptie, injecteerbare anticonceptie voor de lange termijn, spiraaltje of afbinden van de eileiders). Mannelijke patiënten moeten tijdens hun deelname aan dit onderzoek chirurgisch steriel zijn of een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken. Het gebruik van anticonceptie gaat door tot ten minste twee maanden na de laatste dosis studiemedicatie.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten met kanker die mogelijk te genezen is door alleen chirurgische excisie of patiënten die geen therapie hebben gekregen die als standaard en mogelijk te genezen kan worden beschouwd.

Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of een gelijktijdige aandoening, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hypertensie, toevallenstoornis of psychiatrische ziekte die het volgens de onderzoekers onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan de proef of die de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.

Onbehandelde hersenmetastasen (of lokale behandeling van hersenmetastasen in de afgelopen drie maanden) vanwege de slechte prognose van deze patiënten en de moeilijkheid om de oorzaak van neurologische toxiciteit vast te stellen.

Tijdens fase II-inschrijving: eerdere behandeling met cisplatine. (Cisplatine is toegestaan ​​als eerdere therapie tijdens fase I-inschrijving.)

Vrouwen die momenteel zwanger zijn of borstvoeding geven, vanwege de mogelijke nadelige effecten op de zich ontwikkelende foetus en baby.

Tijdens fase II-inschrijving: De aanwezigheid van een tweede maligniteit in de afgelopen 2 jaar, anders dan plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker, omdat dit het primaire doel van het onderzoek bemoeilijkt. Overlevenden van kanker die minstens twee jaar ziektevrij zijn, kunnen aan deze studie deelnemen.

Patiënten met bewijs van een bloedingsdiathese die niet kan worden gecorrigeerd met standaardtherapie of factorvervanging.

Elke onopgeloste toxiciteit groter dan CTCAE-graad 1 (behalve alopecia en bepaalde andere onopgeloste CTCAE-graad 2-toxiciteiten waaronder hypocellulariteit van het beenmerg, lymfopenie, infusiegerelateerde reactie, extravasatie op de infusieplaats, reactie op de injectieplaats, hypertensie in de poortader, obesitas) van eerdere anti- kanker therapie. Patiënten met graad 1 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld voor opname in de studie. Er zal rekening worden gehouden met pre-chemotherapie medische aandoeningen.

Grote operatie met onvolledig genezen chirurgische incisie vóór aanvang van de studietherapie.

Klinisch significant cardiovasculair voorval (bijv. myocardinfarct, superieur vena cava syndroom (SVC), New York Heart Association (NYHA) classificatie van hartziekte groter dan of gelijk aan 2 (zie bijlage C) binnen 3 maanden voor opname; of de aanwezigheid van een hartaandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op ventriculaire aritmie verhoogt.

Voorgeschiedenis van aritmie (multifocale premature ventriculaire contracties PVC's), bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie of ongecontroleerde atriale fibrillatie) die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE graad 3) of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Boezemfibrilleren, onder controle gehouden met medicatie is niet uitgesloten.

Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie die kleiner is dan de institutionele ondergrens van normaal.

Geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) of aanwezigheid van een beroerte/cerebrovasculair accident.

Gecorrigeerde verlenging van het QT-interval (QTc) met andere medicijnen. Als de medicatie kan worden stopgezet en een alternatieve medicatie kan worden gestart die geen QTc-verlenging veroorzaakt, komt de patiënt in aanmerking. Als er geen alternatieve medicatie beschikbaar is en de medicatie om medische redenen niet kan worden gestaakt, komt de patiënt niet in aanmerking.

Aangeboren lange Q-golf, T-golf (QT)-syndroom of eerstegraads familielid met onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar.

Aanwezigheid van linkerbundeltakblok (LBBB).

QTc met Bazett-correctie die niet meetbaar is, of groter dan of gelijk aan 480 msec op screening-elektrocardiogram (ECG). (Opmerking: als een patiënt een QTc-interval heeft dat groter is dan of gelijk is aan 480 msec op het screenings-ECG, kan het scherm-ECG twee keer worden herhaald (met een tussenpoos van ten minste 24 uur). De gemiddelde QTc van de drie screening-ECG's moet < 480 msec zijn om de patiënt in aanmerking te laten komen voor het onderzoek). Patiënten die een geneesmiddel krijgen met een risico op QTc-verlenging (zie Bijlage C van het protocol) worden uitgesloten als QTc groter is dan of gelijk is aan 460 msec.

Gelijktijdige medicatie die QTc-verlenging kan veroorzaken of Torsades de Pointes kan induceren: De medicaties in Groep Een van Bijlage C van het protocol zijn niet toegestaan. Die medicijnen in groep twee van bijlage C van het protocol zijn toegestaan.

Crolibulin is een substraat van cytochroom P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) en P450 3A4 (CYP3A4). Sterke inductoren en remmers van deze enzymen vormen gelijktijdige medicatie die tijdens het onderzoek verboden is (zie protocol voor de volledige lijst). Deze medicijnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: voor CYP2C8, montelukast en trimethoprim, voor CYP2C9, lovastatine en sertraline, voor CYP2C19, fluoxetine, ketoconazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol en ticlopidine, voor CYP3A4, itraconazol, claritromycine, erytromycine, telitromycine, en verapamil.

Hypertensie die niet onder controle is door medische therapie (systolische bloeddruk hoger dan 150 mm Hg of diastolische bloeddruk hoger dan 100 mm Hg).