Um estudo de fase I/II de crolibulina (EPC2407) mais cisplatina em adultos com tumores sólidos com foco no câncer anaplásico de tireoide (ATC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Confirmação patológica de câncer pelo Laboratório de Patologia, National Cancer Institute (NCI)

Fase I: Diagnóstico de tumor sólido recorrente, metastático ou primário irressecável que não possui tratamento padrão curativo.

Fase II: Diagnóstico de câncer de tireoide anaplásico (ATC) recorrente, metastático ou primário irressecável, incluindo ATC como parte de um carcinoma de tireoide de outro subtipo histológico.

Doença mensurável na apresentação com doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) necessários na coorte de fase II.

Uma expectativa de vida de pelo menos 3 meses, conforme evidenciado pelo status de desempenho 0-1 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Idade maior ou igual a 18 anos

Última dose de quimioterapia ou terapia experimental mais de 4 semanas (6 semanas no caso de nitrosouréia) antes da data de inscrição; a menos que a última terapia consista em um agente oral cuja meia-vida média seja inferior a 48 horas, caso em que apenas 2 semanas precisam ter decorrido. Independentemente da terapia, qualquer toxicidade superior ao grau 1 do Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) de terapia anticancerígena anterior deve ter sido resolvida.

Último tratamento de radioterapia 4 semanas antes do início do tratamento com este protocolo, com exceção da radioterapia paliativa e deve haver locais de doença mensurável que não receberam radiação.

• Função de órgão e medula conforme definido:
• bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do intervalo de referência (ULRR), a menos que o paciente preencha os critérios para a síndrome de Gilbert
• alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) todos os três < 2,5 vezes o ULRR, ou < 5 vezes o ULRR se considerado pelo investigador como relacionado a metástases hepáticas
• ULRR de creatinina sérica ou depuração de creatinina maior ou igual a 50 mL/minuto (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medido em uma coleta de urina cronometrada)
• cálcio sérico abaixo do limite superior CTCAE grau 1 (11,5 mg/dL ou 2,9 mmol/L). Nos casos em que o cálcio sérico está abaixo da faixa normal, o cálcio ajustado para albumina é calculado e substituído pelo valor medido.
• Potássio sérico maior que o limite inferior do normal (LLN) e < 5,5 mmol/L.
• Magnésio sérico superior ao LIN e < 3,0 mg/dL ou 1,23 mmol/L.
• contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1000/mm(3)
• contagem de plaquetas (Bullet) 100.000/m m(3)
• Tempo de protrombina (PT) menor ou igual a 4 segundos acima do LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 10 segundos acima do LSN.

Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado.

Fornecimento de consentimento informado antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo

Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar

Capacidade e vontade de seguir as diretrizes do protocolo clínico, incluindo visitas ao NCI, Bethesda, Maryland para tratamento e visitas de acompanhamento.

Como os efeitos da quimioterapia no feto humano em desenvolvimento são potencialmente prejudiciais, as pacientes do sexo feminino devem estar um ano após a menopausa, cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção durante e continuado após a última dose dos medicamentos do estudo (contraceptivos orais, métodos de barreira , implante contraceptivo aprovado, contracepção injetável de longa duração, dispositivo intrauterino ou laqueadura). Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método aceitável de contracepção durante sua participação neste estudo. O uso de contraceptivos continuará por pelo menos dois meses após a última dose da medicação do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Pacientes com câncer potencialmente curável apenas por excisão cirúrgica ou pacientes que não receberam terapia que possa ser considerada padrão e potencialmente curável.

Evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada ou qualquer condição concomitante, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, hipertensão instável, distúrbio convulsivo ou doença psiquiátrica que, na opinião dos Investigadores, torna indesejável a participação do paciente no julgamento ou que comprometa o cumprimento do protocolo.

Metástases cerebrais não tratadas (ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos três meses) devido ao mau prognóstico desses pacientes e dificuldade em determinar a causa das toxicidades neurológicas.

Durante a inscrição na Fase II: Terapia prévia com cisplatina. (A cisplatina será permitida como terapia prévia durante a inscrição na Fase I.)

Mulheres que estão atualmente grávidas ou amamentando, devido aos possíveis efeitos adversos sobre o desenvolvimento do feto e do bebê.

Durante a inscrição na Fase II: A presença de uma segunda malignidade nos últimos 2 anos, exceto carcinoma de células escamosas da pele ou câncer cervical in situ, pois complicará o objetivo principal do estudo. Os sobreviventes de câncer que estiveram livres da doença por pelo menos dois anos podem ser incluídos neste estudo.

Pacientes com evidência de diátese hemorrágica que não pode ser corrigida com terapia padrão ou reposição de fator.

Qualquer toxicidade não resolvida superior a CTCAE grau 1 (exceto alopecia e algumas outras toxicidades não resolvidas CTCAE grau 2, incluindo hipocelularidade da medula óssea, linfopenia, reação relacionada à infusão, extravasamento no local da infusão, reação no local da injeção, hipertensão da veia porta, obesidade) de anti-inflamatórios anteriores terapia do câncer. Os pacientes com neuropatia de grau 1 serão avaliados caso a caso para entrada no estudo. Condições médicas pré-quimioterapia serão levadas em consideração.

Cirurgia de grande porte com incisão cirúrgica incompletamente cicatrizada antes de iniciar a terapia em estudo.

Evento cardiovascular clinicamente significativo (por exemplo, infarto do miocárdio, síndrome da veia cava superior (SVC), classificação de doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) maior ou igual a 2 (consulte o Apêndice C) dentro de 3 meses antes da entrada; ou presença de doença cardíaca que, na opinião do investigador, aumenta o risco de arritmia ventricular.

História de arritmia (PVCs de contrações ventriculares prematuras multifocais), bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular ou fibrilação atrial descontrolada) que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE grau 3) ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. A fibrilação atrial controlada com medicamentos não está excluída.

Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo menor que o limite inferior da normalidade institucional.

História (nos últimos 6 meses) ou presença de AVC/Acidente Vascular Cerebral.

Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) com outros medicamentos. Se a medicação puder ser descontinuada e for iniciada uma medicação alternativa que não provoque prolongamento do intervalo QTc, o paciente será elegível. Se nenhuma medicação alternativa estiver disponível e a medicação não puder ser descontinuada por razões médicas, o paciente não será elegível.

Onda Q longa congênita, síndrome da onda T (QT) ou parente de 1º grau com morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade.

Presença de bloqueio de ramo esquerdo (BRE).

QTc com correção de Bazett que não é mensurável, ou maior ou igual a 480 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem. (Observação: Se um paciente tiver um intervalo QTc maior ou igual a 480 ms no ECG de triagem, o ECG de triagem pode ser repetido duas vezes (pelo menos 24 horas de intervalo). A média do QTc dos três ECGs de triagem deve ser < 480 ms para que o paciente seja elegível para o estudo). Os pacientes que estão recebendo um medicamento com risco de prolongamento do QTc (consulte o Apêndice C do protocolo) são excluídos se o QTc for maior ou igual a 460 ms.

Medicação concomitante que possa causar prolongamento do intervalo QTc ou induzir Torsades de Pointes: Não serão permitidas as medicações do Grupo Um do Apêndice C do protocolo. Serão permitidos os medicamentos do Grupo Dois do Apêndice C do protocolo.

A crolibulina é um substrato do citocromo P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9(CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) e P450 3A4 (CYP3A4). Fortes indutores e inibidores dessas enzimas constituirão medicações concomitantes proibidas durante o estudo (consulte o protocolo para obter a lista completa). Esses medicamentos incluem, entre outros: para CYP2C8, montelucaste e trimetoprima, para CYP2C9, lovastatina e sertralina, para CYP2C19, fluoxetina, cetoconazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol e ticlopidina, para CYP3A4, itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, e verapamil.

Hipertensão não controlada por terapia médica (pressão arterial sistólica superior a 150 mm Hg ou pressão arterial diastólica superior a 100 mm Hg).