Испытание фазы I/II кролибулина (EPC2407) плюс цисплатин у взрослых с солидными опухолями с упором на анапластический рак щитовидной железы (ATC)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Патологическое подтверждение рака лабораторией патологии Национального института рака (NCI)

Фаза I: Диагностика рецидивирующей, метастатической или первичной нерезектабельной солидной опухоли, не поддающейся стандартному лечению.

Фаза II: диагностика рецидивирующего, метастатического или первичного нерезектабельного анапластического рака щитовидной железы (АТЩЖ), включая АТЩЖ как часть карциномы щитовидной железы другого гистологического подтипа.

Поддающееся измерению заболевание при представлении с заболеванием, поддающимся измерению с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), требуемых в когорте фазы II.

Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев, что подтверждается функциональным статусом 0-1 Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).

Возраст больше или равен 18 годам

Последняя доза химиотерапии или экспериментальной терапии более чем за 4 недели (6 недель в случае нитромочевины) до даты регистрации; если последняя терапия состояла из перорального агента, средний период полувыведения которого, как известно, составляет менее 48 часов, и в этом случае должно пройти только 2 недели. Независимо от терапии, любая токсичность, превышающая 1-ю степень общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) от предшествующей противораковой терапии, должна быть устранена.

Последняя лучевая терапия за 4 недели до начала лечения по этому протоколу, за исключением паллиативной лучевой терапии, и должны быть участки поддающегося измерению заболевания, которые не подвергались облучению.

• Орган и костный мозг функционируют, как определено:
• общий билирубин < 1,5 раза выше верхней границы референтного диапазона (ULRR), если только пациент не соответствует критериям синдрома Жильбера
• аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) все три < 2,5 раза выше ULRR или < 5 раз выше ULRR, если исследователь считает, что они связаны с метастазами в печень
• ULRR сывороточного креатинина или клиренс креатинина более или равный 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный при сборе мочи за определенный период времени)
• уровень кальция в сыворотке ниже верхнего предела 1 степени CTCAE (11,5 мг/дл или 2,9 ммоль/л). В случаях, когда уровень кальция в сыворотке ниже нормального диапазона, рассчитывается кальций с поправкой на альбумин и заменяется измеренным значением.
• Уровень калия в сыворотке выше нижней границы нормы (НГН) и < 5,5 ммоль/л.
• Уровень магния в сыворотке выше НГН и < 3,0 мг/дл или 1,23 ммоль/л.
• абсолютное количество нейтрофилов больше или равно 1000/мкл (3)
• количество тромбоцитов (пуля) 100 000/м м (3)
• Протромбиновое время (ПВ) меньше или равно 4 секундам выше ВГН и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 10 секундам выше ВГН.

Умение понимать и подписывать документ информированного согласия.

Предоставление информированного согласия до любых процедур, связанных с исследованием

Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста

Способность и готовность следовать рекомендациям клинического протокола, включая посещения NCI, Bethesda, Maryland для лечения и последующих посещений.

Поскольку воздействие химиотерапии на развивающийся человеческий плод потенциально вредно, пациентки должны находиться в постменопаузе в течение одного года, быть хирургически стерильными или использовать приемлемый метод контрацепции во время и после приема последней дозы исследуемых препаратов (оральные контрацептивы, барьерные методы). , одобренный контрацептивный имплантат, долгосрочная инъекционная контрацепция, внутриматочная спираль или перевязка маточных труб). Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции во время участия в этом исследовании. Использование контрацептивов будет продолжаться не менее двух месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты с раком, потенциально излечимым только хирургическим удалением, или пациенты, которые не получали терапию, которую можно было бы считать стандартной и потенциально излечимой.

Доказательства тяжелого или неконтролируемого системного заболевания или любого сопутствующего состояния, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную гипертензию, судорожное расстройство или психическое заболевание, которое, по мнению Исследователя, делает участие пациента в исследовании нежелательным. судебного разбирательства или которые могут поставить под угрозу соблюдение протокола.

Нелеченные метастазы в головной мозг (или местное лечение метастазов в головной мозг в течение последних трех месяцев) из-за неблагоприятного прогноза для этих пациентов и трудностей с установлением причины неврологической токсичности.

Во время включения в фазу II: предшествующая терапия цисплатином. (Цисплатин будет разрешен в качестве предшествующей терапии во время регистрации в фазе I.)

Женщины, которые в настоящее время беременны или кормят грудью, из-за возможного неблагоприятного воздействия на развивающийся плод и младенца.

Во время включения в фазу II: наличие второго злокачественного новообразования в течение последних 2 лет, кроме плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, поскольку это усложнит основную цель исследования. В это исследование могут быть включены выжившие после рака, которые не болели в течение как минимум двух лет.

Пациенты с признаками геморрагического диатеза, которые не поддаются коррекции стандартной терапией или заместительной терапией.

Любая нерешенная токсичность выше 1 степени по СТСАЕ (за исключением алопеции и некоторых других нерешенных токсических реакций 2 степени по СТСАЕ, включая гипоцеллюлярность костного мозга, лимфопению, инфузионные реакции, экстравазацию в месте инфузии, реакции в месте инъекции, портальную венозную гипертензию, ожирение) от предшествующих антиретровирусных препаратов. терапия рака. Пациенты с невропатией 1 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае для включения в исследование. Будут приняты во внимание медицинские условия перед химиотерапией.

Обширная операция с не полностью зажившим хирургическим разрезом до начала исследуемой терапии.

Клинически значимое сердечно-сосудистое событие (например, инфаркт миокарда, синдром верхней полой вены (SVC), классификация болезни сердца Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) больше или равна 2 (см. Приложение C) в течение 3 месяцев до поступления; или наличие сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск желудочковой аритмии.

Аритмия в анамнезе (мультифокальная экстрасистолия желудочковых экстрасистол), бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия или неконтролируемая фибрилляция предсердий), которая является симптоматической или требует лечения (Стадия 3 по CTCAE) или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Не исключена мерцательная аритмия, контролируемая медикаментозно.

Пациенты с фракцией выброса левого желудочка меньше установленной нижней границы нормы.

История (в течение последних 6 месяцев) или наличие инсульта/сосудистого нарушения мозгового кровообращения.

Исправлено удлинение интервала QT (QTc) при применении других препаратов. Если лекарство можно прекратить и начать принимать альтернативное лекарство, которое не вызывает удлинение интервала QTc, пациент будет соответствовать критериям. Если альтернативное лекарство недоступно и прием лекарства нельзя отменить по медицинским показаниям, пациент не будет иметь права на участие в программе.

Врожденный синдром длинного зубца Q, зубца T (QT) или родственника 1-й степени родства с необъяснимой внезапной смертью в возрасте до 40 лет.

Наличие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ).

QTc с коррекцией Базетта, которая не поддается измерению или больше или равна 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ). (Примечание: если у пациента на скрининговой ЭКГ интервал QTc больше или равен 480 мс, скрининговую ЭКГ можно повторить дважды (с интервалом не менее 24 часов). Среднее значение QTc по трем скрининговым ЭКГ должно быть < 480 мс, чтобы пациент соответствовал критериям включения в исследование). Пациенты, которые получают лекарство, имеющее риск удлинения интервала QTc (см. Приложение C к протоколу), исключаются, если QTc больше или равен 460 мс.

Одновременный прием лекарств, которые могут вызвать удлинение интервала QTc или вызвать пируэтную желудочковую тахикардию: Лекарства из группы 1 Приложения C протокола не допускаются. Те лекарства, которые входят во вторую группу Приложения C протокола, будут разрешены.

Кролибулин является субстратом цитохромов Р450 2С8 (CYP2C8), Р450 2С9 (CYP2С9), Р450 2С19 (CYP2С19) и Р450 3А4 (CYP3А4). Сильные индукторы и ингибиторы этих ферментов будут представлять собой сопутствующие лекарства, которые запрещены во время исследования (полный список см. в протоколе). Эти препараты включают, но не ограничиваются: для CYP2C8, монтелукаст и триметоприм, для CYP2C9, ловастатин и сертралин, для CYP2C19, флуоксетин, кетоконазол, пантопразол, омепразол, рабепразол и тиклопидин, для CYP3A4, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, телитроми чин, и верапамил.

Артериальная гипертензия, не контролируемая медикаментозной терапией (систолическое артериальное давление более 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление более 100 мм рт. ст.).