Fáze I/II studie Crolibulinu (EPC2407) plus cisplatina u dospělých se solidními nádory se zaměřením na anaplastickou rakovinu štítné žlázy (ATC)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Patologické potvrzení rakoviny Laboratoří patologie, National Cancer Institute (NCI)

Fáze I: Diagnóza recidivujícího, metastatického nebo primárního neresekovatelného solidního tumoru, který nemá kurativní standardní léčbu.

Fáze II: Diagnóza recidivujícího, metastatického nebo primárního neresekovatelného anaplastického karcinomu štítné žlázy (ATC), včetně ATC jako součásti karcinomu štítné žlázy jiného histologického podtypu.

Měřitelné onemocnění v době projevu s onemocněním měřitelným pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) požadovaných v kohortě fáze II.

Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce, jak dokládá výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

Věk vyšší nebo rovný 18 letům

Poslední dávka chemoterapie nebo experimentální terapie více než 4 týdny (6 týdnů v případě nitrosomočoviny) před datem zařazení; pokud poslední terapie sestávala z perorálního přípravku, jehož průměrný poločas je znám jako méně než 48 hodin, v takovém případě musí uplynout pouze 2 týdny. Bez ohledu na terapii musí být vyřešena jakákoli toxicita vyšší než Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) stupeň 1 z předchozí protinádorové terapie.

Poslední radioterapeutická léčba 4 týdny před zahájením léčby tímto protokolem s výjimkou paliativní radioterapie a musí existovat místa měřitelného onemocnění, která nebyla ozařována.

• Funkce orgánu a kostní dřeně podle definice:
• celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice referenčního rozmezí (ULRR), pokud pacient nesplňuje kritéria pro Gilbertův syndrom
• alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP), všechny tři < 2,5násobek ULRR, nebo <5násobek ULRR, pokud je zkoušející usoudit, že souvisí s jaterními metastázami
• ULRR sérového kreatininu nebo clearance kreatininu větší nebo rovna 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřeno při časovaném sběru moči)
• sérový vápník pod horním limitem CTCAE 1. stupně (11,5 mg/dl nebo 2,9 mmol/l). V případech, kdy je sérový vápník pod normálním rozmezím, se vypočítá vápník upravený pro albumin a nahradí naměřenou hodnotu.
• Hladina draslíku v séru vyšší než dolní hranice normy (LLN) a < 5,5 mmol/l.
• Sérový hořčík vyšší než LLN a < 3,0 mg/dl nebo 1,23 mmol/l.
• absolutní počet neutrofilů větší nebo roven 1000/mm(3)
• počet krevních destiček (Bullet) 100 000/m m(3)
• Protrombinový čas (PT) menší nebo rovný 4 sekundám nad ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo rovný 10 sekundám nad ULN.

Schopnost porozumět a podepsat dokument informovaného souhlasu.

Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií

Negativní těhotenský test pro ženy ve fertilním věku

Schopnost a ochota dodržovat pokyny klinického protokolu včetně návštěv NCI, Bethesda, Maryland za účelem léčby a následných návštěv.

Vzhledem k tomu, že účinky chemoterapie na vyvíjející se lidský plod jsou potenciálně škodlivé, pacientky musí být jeden rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce během poslední dávky studovaných léků a pokračovat po ní (perorální antikoncepce, bariérové ​​metody , schválený antikoncepční implantát, dlouhodobá injekční antikoncepce, nitroděložní tělísko nebo podvázání vejcovodů). Mužští pacienti musí být během své účasti v této studii chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce. Používání antikoncepce bude pokračovat alespoň dva měsíce po poslední dávce studovaného léku.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti s rakovinou potenciálně vyléčitelnou samotnou chirurgickou excizí nebo pacienti, kteří nepodstoupili terapii, která by mohla být považována za standardní a potenciálně léčitelná.

Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění nebo jakémkoli souběžném stavu, včetně, ale bez omezení na, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, nestabilní hypertenze, záchvatové poruchy nebo psychiatrického onemocnění, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se soudu nebo které by ohrozily dodržování protokolu.

Neléčené mozkové metastázy (nebo lokální léčba mozkových metastáz během posledních tří měsíců) z důvodu špatné prognózy těchto pacientů a obtížnosti zjištění příčiny neurologické toxicity.

Během zařazení do fáze II: Předchozí léčba cisplatinou. (Cisplatina bude povolena jako předchozí terapie během náboru do fáze I.)

Ženy, které jsou v současné době těhotné nebo kojící, kvůli možným nepříznivým účinkům na vyvíjející se plod a kojence.

Během zařazení do fáze II: Přítomnost druhé malignity během posledních 2 let, jiné než spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, protože to bude komplikovat primární cíl studie. Do této studie mohou být zařazeni pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří byli bez onemocnění po dobu alespoň dvou let.

Pacienti s prokázanou krvácivou diatézou, kterou nelze korigovat standardní terapií nebo náhradou faktoru.

Jakákoli nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE 1. stupně (kromě alopecie a některých dalších nevyřešených CTCAE 2. stupně toxicity včetně hypocelularity kostní dřeně, lymfopenie, reakce související s infuzí, extravazace v místě infuze, reakce v místě vpichu, hypertenze portální žíly, obezita) z předchozích anti- terapie rakoviny. Pacienti s neuropatií 1. stupně budou pro vstup do studie hodnoceni případ od případu. Budou zohledněny zdravotní stavy před chemoterapií.

Velká operace s neúplně zhojenou chirurgickou incizí před zahájením studijní terapie.

Klinicky významná kardiovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, syndrom horní duté žíly (SVC), klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) větší nebo rovna 2 (viz Příloha C) během 3 měsíců před vstupem; nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.

Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce PVC), bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3) nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Fibrilace síní kontrolovaná medikací není vyloučena.

Pacienti s ejekční frakcí levé komory nižší, než je ústavní dolní hranice normálu.

Anamnéza (během posledních 6 měsíců) nebo přítomnost cévní mozkové příhody/cerebrovaskulární příhody.

Korigované prodloužení QT intervalu (QTc) s jinými léky. Pokud lze léčbu přerušit a zahájit alternativní léčbu, která nezpůsobuje prodloužení QTc, pacient by byl způsobilý. Pokud není k dispozici žádná alternativní léčba a léčbu nelze ze zdravotních důvodů přerušit, pak by pacient nebyl způsobilý.

Vrozená dlouhá Q vlna, T vlna (QT) syndrom nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let věku.

Přítomnost bloku levého raménka (LBBB).

QTc s Bazettovou korekcí, která není měřitelná nebo je větší nebo rovna 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG). (Poznámka: Pokud má pacient při screeningovém EKG interval QTc větší nebo roven 480 ms, lze screeningové EKG opakovat dvakrát (s odstupem alespoň 24 hodin). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být < 480 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii). Pacienti, kteří dostávají lék s rizikem prodloužení QTc (viz Příloha C protokolu), jsou vyloučeni, pokud je QTc větší nebo rovno 460 ms.

Souběžná medikace, která může způsobit prodloužení QTc nebo vyvolat Torsades de Pointes: Tyto léky ve skupině jedna přílohy C protokolu nebudou povoleny. Léky ve skupině 2 přílohy C protokolu budou povoleny.

Krolibulin je substrátem cytochromu P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) a P450 3A4 (CYP3A4). Silné induktory a inhibitory těchto enzymů budou tvořit souběžné léky, které jsou během studie zakázány (úplný seznam viz protokol). Tyto léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: pro CYP2C8 montelukast a trimethoprim, pro CYP2C9 lovastatin a sertralin, pro CYP2C19 fluoxetin, ketokonazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol a tiklopidin, pro CYP3A4, itrakonomycin, klaritromycin, klaritromycin, klaritromycin a verapamil.

Hypertenze nekontrolovaná lékařskou terapií (systolický krevní tlak vyšší než 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mm Hg).