Un ensayo de fase I/II de crolibulina (EPC2407) más cisplatino en adultos con tumores sólidos centrado en el cáncer de tiroides anaplásico (ATC)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Confirmación patológica de cáncer por el Laboratorio de Patología, Instituto Nacional del Cáncer (NCI)

Fase I: Diagnóstico de tumor sólido irresecable primario, metastásico o recurrente que no tiene tratamiento curativo estándar.

Fase II: diagnóstico de cáncer de tiroides anaplásico no resecable (ATC) recurrente, metastásico o primario, incluido el ATC como parte de un carcinoma de tiroides de otro subtipo histológico.

Enfermedad medible en la presentación con enfermedad medible por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) requeridos en la cohorte de fase II.

Una esperanza de vida de al menos 3 meses como lo demuestra el estado funcional 0-1 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).

Edad mayor o igual a 18 años

Última dosis de quimioterapia o terapia experimental más de 4 semanas (6 semanas en el caso de nitrosourea) antes de la fecha de inscripción; a menos que la última terapia haya consistido en un agente oral cuya vida media promedio se sepa que es inferior a 48 horas, en cuyo caso solo es necesario que hayan transcurrido 2 semanas. Independientemente de la terapia, cualquier toxicidad superior a los Criterios de Terminología Común en Eventos Adversos (CTCAE) de grado 1 de la terapia anticancerígena anterior debe haberse resuelto.

Último tratamiento de radioterapia 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con este protocolo con la excepción de la radioterapia paliativa y debe haber sitios de enfermedad medible que no recibieron radiación.

• Función de órganos y médula como se define:
• bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (ULRR), a menos que el paciente cumpla los criterios para el síndrome de Gilbert
• alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP), las tres < 2,5 veces el ULRR, o < 5 veces el ULRR si el investigador considera que están relacionadas con metástasis hepáticas
• creatinina sérica ULRR o aclaramiento de creatinina mayor o igual a 50 ml/minuto (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medido en una recolección de orina cronometrada)
• calcio sérico por debajo del límite superior de grado 1 de CTCAE (11,5 mg/dl o 2,9 mmol/l). En los casos en que el calcio sérico está por debajo del rango normal, se calcula el calcio ajustado para la albúmina y se sustituye por el valor medido.
• Potasio sérico superior al límite inferior normal (LLN) y < 5,5 mmol/L.
• Magnesio sérico superior al LLN y < 3,0 mg/dL o 1,23 mmol/L.
• recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mm(3)
• recuento de plaquetas (Bullet) 100.000/m m(3)
• Tiempo de protrombina (PT) inferior o igual a 4 segundos por encima del LSN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 10 segundos por encima del LSN.

Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado.

Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio

Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil

Capacidad y disposición para seguir las pautas del protocolo clínico, incluidas las visitas al NCI, Bethesda, Maryland, para el tratamiento y las visitas de seguimiento.

Debido a que los efectos de la quimioterapia en el feto humano en desarrollo son potencialmente dañinos, las pacientes deben tener un año de posmenopausia, esterilización quirúrgica o usar un método anticonceptivo aceptable durante y continuar después de la última dosis de los medicamentos del estudio (anticonceptivos orales, métodos de barrera). , implante anticonceptivo aprobado, anticonceptivo inyectable a largo plazo, dispositivo intrauterino o ligadura de trompas). Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable durante su participación en este estudio. El uso de anticonceptivos continuará durante al menos dos meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Pacientes con cáncer potencialmente curable mediante escisión quirúrgica sola o pacientes que no han recibido terapia que podría considerarse estándar y potencialmente curable.

Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que incluye, entre otros, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, hipertensión inestable, trastorno convulsivo o enfermedad psiquiátrica que, en opinión de los Investigadores, hace que no sea deseable que el paciente participe en el juicio o que pusiera en peligro el cumplimiento del protocolo.

Metástasis cerebrales no tratadas (o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos tres meses) debido al mal pronóstico de estos pacientes y la dificultad para determinar la causa de las toxicidades neurológicas.

Durante la inscripción en Fase II: Terapia previa con cisplatino. (Se permitirá el cisplatino como terapia previa durante la inscripción en la Fase I).

Mujeres que actualmente están embarazadas o amamantando, debido a los posibles efectos adversos sobre el desarrollo del feto y el bebé.

Durante la inscripción en la Fase II: La presencia de una segunda neoplasia maligna en los últimos 2 años, que no sea carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ porque complicará el objetivo principal del estudio. Los sobrevivientes de cáncer que han estado libres de la enfermedad durante al menos dos años pueden participar en este estudio.

Pacientes con evidencia de una diátesis hemorrágica que no se puede corregir con terapia estándar o reemplazo de factor.

Cualquier toxicidad no resuelta superior al grado 1 de CTCAE (excepto alopecia y otras toxicidades de grado 2 de CTCAE no resueltas, incluida la hipocelularidad de la médula ósea, linfopenia, reacción relacionada con la infusión, extravasación en el lugar de la infusión, reacción en el lugar de la inyección, hipertensión de la vena porta, obesidad) de anti- terapia del cáncer Los pacientes con neuropatía de grado 1 serán evaluados caso por caso para ingresar al estudio. Se tendrán en cuenta las condiciones médicas previas a la quimioterapia.

Cirugía mayor con incisión quirúrgica cicatrizada de forma incompleta antes de comenzar la terapia del estudio.

Evento cardiovascular clínicamente significativo (p. infarto de miocardio, síndrome de la vena cava superior (SVC), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) mayor o igual a 2 (consulte el Apéndice C) dentro de los 3 meses anteriores al ingreso; o presencia de enfermedad cardíaca que, a juicio del Investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.

Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales PVC), bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE grado 3) o taquicardia ventricular sostenida asintomática. No se excluye la fibrilación auricular, controlada con medicación.

Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al límite inferior normal institucional.

Antecedentes (en los últimos 6 meses) o presencia de ictus/accidente cerebrovascular.

Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) con otros medicamentos. Si se puede descontinuar el medicamento y comenzar con un medicamento alternativo que no provoque la prolongación del intervalo QTc, el paciente sería elegible. Si no hay ningún medicamento alternativo disponible y el medicamento no se puede suspender por razones médicas, entonces el paciente no será elegible.

Síndrome congénito de onda Q larga, onda T (QT) o familiar de primer grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años.

Presencia de bloqueo de rama izquierda (BRI).

QTc con corrección de Bazett que no es medible, o mayor o igual a 480 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección. (Nota: si un paciente tiene un intervalo QTc mayor o igual a 480 mseg en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia). El QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser < 480 mseg para que el paciente sea elegible para el estudio). Los pacientes que están recibiendo un fármaco que tiene riesgo de prolongación del QTc (ver Apéndice C del protocolo) están excluidos si el QTc es mayor o igual a 460 mseg.

Medicamentos concurrentes que puedan causar prolongación del QTc o inducir Torsades de Pointes: No se permitirán aquellos medicamentos del Grupo Uno del Apéndice C del protocolo. Se permitirán aquellos medicamentos del Grupo Dos del Apéndice C del protocolo.

La crolibulina es un sustrato del citocromo P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) y P450 3A4 (CYP3A4). Los inductores e inhibidores fuertes de estas enzimas constituirán medicamentos concomitantes que están prohibidos durante el estudio (consulte el protocolo para ver la lista completa). Estos medicamentos incluyen, entre otros: para CYP2C8, montelukast y trimetoprima, para CYP2C9, lovastatina y sertralina, para CYP2C19, fluoxetina, ketoconazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol y ticlopidina, para CYP3A4, itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, y verapamilo.

Hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica superior a 150 mm Hg o presión arterial diastólica superior a 100 mm Hg).