Et fase I/II-forsøg med Crolibulin (EPC2407) Plus Cisplatin hos voksne med solide tumorer med fokus på anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (ATC)

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patologisk bekræftelse af kræft af Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

Fase I: Diagnose af recidiverende, metastatisk eller primær, ikke-operabel solid tumor, som ikke har helbredende standardbehandling.

Fase II: Diagnose af recidiverende, metastatisk eller primær inoperabel anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft (ATC), inklusive ATC som en del af et skjoldbruskkirtelcarcinom af en anden histologisk undertype.

Målbar sygdom ved præsentation med sygdom målbar ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) påkrævet i fase II-kohorten.

En forventet levetid på mindst 3 måneder som bevist af Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.

Alder større end eller lig med 18 år

Sidste dosis kemoterapi eller eksperimentel terapi mere end 4 uger (6 uger i tilfælde af nitrosourea) før indskrivningsdatoen; medmindre den sidste behandling bestod af et oralt middel, hvis gennemsnitlige halveringstid vides at være mindre end 48 timer, i hvilket tilfælde der kun skal være gået 2 uger. Uanset terapien skal enhver toksicitet, der er større end Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 fra tidligere anti-cancer-terapi, være blevet løst.

Sidste strålebehandling 4 uger før påbegyndelse af behandling med denne protokol med undtagelse af palliativ strålebehandling, og der skal være steder med målbar sygdom, der ikke har modtaget stråling.

• Organ- og marvfunktion som defineret:
• total bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for referenceområde (ULRR), medmindre patienten opfylder kriterierne for Gilberts syndrom
• alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk phosphatase (ALP) alle tre < 2,5 gange ULRR eller < 5 gange ULRR, hvis investigator vurderer at være relateret til levermetastaser
• serumkreatinin ULRR eller kreatininclearance større end eller lig med 50 ml/minut (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel eller målt i en tidsbestemt urinopsamling)
• serumcalcium under den øvre grænse for CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I tilfælde, hvor serumcalcium er under normalområdet, beregnes calcium justeret for albumin og erstatter den målte værdi.
• Serumkalium større end den nedre normalgrænse (LLN) og < 5,5 mmol/L.
• Serummagnesium større end LLN og < 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
• absolut neutrofiltal større end eller lig med 1000/mm(3)
• blodpladeantal (kugle) 100.000/m m(3)
• Protrombintid (PT) mindre end eller lig med 4 sekunder over ULN og partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 10 sekunder over ULN.

Evne til at forstå og underskrive et informeret samtykkedokument.

Udlevering af informeret samtykke forud for undersøgelsesrelaterede procedurer

Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder

Evne og vilje til at følge retningslinjerne i den kliniske protokol, herunder besøg på NCI, Bethesda, Maryland for behandling og opfølgningsbesøg.

Fordi virkningerne af kemoterapi på det udviklende menneskelige foster er potentielt skadelige, skal kvindelige patienter være et år post-menopausale, kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode under og fortsat efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin (orale præventionsmidler, barrieremetoder). , godkendt præventionsimplantat, langtidsinjicerbar prævention, intrauterin enhed eller tubal ligering). Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode under deres deltagelse i denne undersøgelse. Brug af prævention vil fortsætte i mindst to måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter med cancer, der potentielt kan helbredes ved kirurgisk excision alene, eller patienter, der ikke har modtaget behandling, der kan betragtes som standard og potentielt helbredelig.

Bevis på alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom eller enhver samtidig tilstand, herunder, men ikke begrænset til symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hypertension, anfaldslidelse eller psykiatrisk sygdom, som efter Investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i retssag eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare.

Ubehandlede hjernemetastaser (eller lokal behandling af hjernemetastaser inden for de sidste tre måneder) på grund af disse patienters dårlige prognose og vanskeligheder med at fastslå årsagen til neurologiske toksiciteter.

Under fase II indskrivning: Forudgående behandling med cisplatin. (Cisplatin vil være tilladt som forudgående behandling under fase I-tilmelding.)

Kvinder, der i øjeblikket er gravide eller ammer, på grund af de mulige negative virkninger på det udviklende foster og spædbarn.

Under fase II-registrering: Tilstedeværelsen af ​​en anden malignitet inden for de sidste 2 år, bortset fra pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, fordi det vil komplicere det primære formål med undersøgelsen. Kræftoverlevere, der har været fri for sygdom i mindst to år, kan tilmeldes denne undersøgelse.

Patienter med tegn på en blødende diatese, som ikke kan korrigeres med standardbehandling eller faktorudskiftning.

Enhver uafklaret toksicitet større end CTCAE grad 1 (undtagen alopeci og visse andre uafklarede CTCAE grad 2 toksiciteter, herunder knoglemarvshypocellularitet, lymfopeni, infusionsrelateret reaktion, ekstravasation af infusionsstedet, reaktion på injektionsstedet, portalvenehypertension, fedme) fra tidligere anti- kræftbehandling. Patienter med grad 1 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag for optagelse i undersøgelsen. Præ-kemoterapi medicinske tilstande vil blive taget i betragtning.

Større operation med ufuldstændigt helet kirurgisk snit før start af studieterapi.

Klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse (f. myokardieinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering af hjertesygdom større end eller lig med 2 (se appendiks C) inden for 3 måneder før indrejse; eller tilstedeværelse af hjertesygdom, der efter investigators mening øger risikoen for ventrikulær arytmi.

Arytmi (multifokale for tidlige ventrikulære kontraktioner PVC'er), bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi eller ukontrolleret atrieflimren), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3) eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Atrieflimren, kontrolleret på medicin er ikke udelukket.

Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion mindre end den institutionelle nedre normalgrænse.

Anamnese (inden for de sidste 6 måneder) eller tilstedeværelse af slagtilfælde/cerebrovaskulær ulykke.

Korrigeret QT-interval (QTc) forlængelse med anden medicin. Hvis medicinen kan seponeres, og en alternativ medicin påbegyndes, som ikke forårsager QTc-forlængelse, ville patienten være berettiget. Hvis ingen alternativ medicin er tilgængelig, og medicinen ikke kan seponeres af medicinske årsager, vil patienten ikke være berettiget.

Medfødt lang Q-bølge, T-bølge (QT) syndrom eller 1. grads slægtning med uforklarlig pludselig død under 40 år.

Tilstedeværelse af venstre grenblok (LBBB).

QTc med Bazetts korrektion, der ikke er målbar, eller større end eller lig med 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG). (Bemærk: Hvis en patient har et QTc-interval, der er større end eller lig med 480 msek på screenings-EKG, kan screen-EKG'et gentages to gange (mindst 24 timers mellemrum). Den gennemsnitlige QTc fra de tre screenings-EKG'er skal være < 480 msek, for at patienten er kvalificeret til undersøgelsen). Patienter, der får et lægemiddel, der har en risiko for QTc-forlængelse (se bilag C i protokollen), udelukkes, hvis QTc er større end eller lig med 460 msek.

Samtidig medicinering, der kan forårsage QTc-forlængelse eller inducere Torsades de Pointes: Disse medikamenter i gruppe 1 i bilag C til protokollen vil ikke være tilladt. Disse medikamenter i gruppe to i bilag C til protokollen vil være tilladt.

Crolibulin er et substrat af cytochrom P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9(CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) og P450 3A4 (CYP3A4). Stærke inducere og inhibitorer af disse enzymer vil udgøre samtidig medicin, der er forbudt under undersøgelsen (Se protokollen for den komplette liste). Disse medikamenter omfatter, men er ikke begrænset til: for CYP2C8, montelukast og trimethoprim, for CYP2C9, lovastatin og sertralin, for CYP2C19, fluoxetin, ketoconazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol og ticlopidine, for CYP2C19, tethromycin, CYP2C19 og ticlopidin, CYP2C19, mycin, og verapamil.

Hypertension ikke kontrolleret af medicinsk terapi (systolisk blodtryk større end 150 mm Hg eller diastolisk blodtryk større end 100 mm Hg).