Un essai de phase I/II sur la crolibuline (EPC2407) plus le cisplatine chez des adultes atteints de tumeurs solides avec un accent sur le cancer anaplasique de la thyroïde (ATC)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Confirmation pathologique du cancer par le Laboratoire de pathologie, National Cancer Institute (NCI)

Phase I : Diagnostic de tumeur solide récidivante, métastatique ou primaire non résécable qui n'a pas de traitement curatif standard.

Phase II : diagnostic du cancer anaplasique de la thyroïde (CTA) récurrent, métastatique ou primitif non résécable, y compris le CTA dans le cadre d'un carcinome thyroïdien d'un autre sous-type histologique.

Maladie mesurable à la présentation avec maladie mesurable par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) requis dans la cohorte de phase II.

Une espérance de vie d'au moins 3 mois, comme en témoigne l'indice de performance 0-1 de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Âge supérieur ou égal à 18 ans

Dernière dose de chimiothérapie ou de thérapie expérimentale plus de 4 semaines (6 semaines dans le cas de la nitrosourée) avant la date d'inscription ; sauf si le dernier traitement consistait en un agent oral dont la demi-vie moyenne est connue pour être inférieure à 48 heures, auquel cas seulement 2 semaines doivent s'être écoulées. Quel que soit le traitement, toute toxicité supérieure au grade 1 des critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été résolue.

Dernier traitement de radiothérapie 4 semaines avant le début du traitement avec ce protocole, à l'exception de la radiothérapie palliative et il doit y avoir des sites de maladie mesurable qui n'ont pas reçu de rayonnement.

• Fonction des organes et de la moelle telle que définie :
• bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la plage de référence (ULRR), sauf si le patient répond aux critères du syndrome de Gilbert
• alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) toutes les trois < 2,5 fois l'ULRR, ou < 5 fois l'ULRR si l'investigateur juge qu'elles sont liées à des métastases hépatiques
• créatinine sérique ULRR ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 mL/minute (calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée dans une collecte d'urine chronométrée)
• calcium sérique inférieur à la limite supérieure de grade CTCAE 1 (11,5 mg/dL ou 2,9 mmol/L). Dans les cas où le calcium sérique est inférieur à la plage normale, le calcium ajusté pour l'albumine est calculé et remplacé par la valeur mesurée.
• Potassium sérique supérieur à la limite inférieure de la normale (LLN) et < 5,5 mmol/L.
• Magnésium sérique supérieur à la LIN et < 3,0 mg/dL ou 1,23 mmol/L.
• nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1000/mm(3)
• numération plaquettaire (Bullet) 100 000/m m(3)
• Temps de prothrombine (PT) inférieur ou égal à 4 secondes au-dessus de la LSN et temps de thromboplastine partielle (PTT) inférieur ou égal à 10 secondes au-dessus de la LSN.

Capacité à comprendre et à signer un document de consentement éclairé.

Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure liée à l'étude

Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer

Capacité et volonté de suivre les directives du protocole clinique, y compris les visites au NCI, Bethesda, Maryland pour le traitement et les visites de suivi.

Étant donné que les effets de la chimiothérapie sur le fœtus humain en développement sont potentiellement nocifs, les patientes doivent être ménopausées un an après la ménopause, chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant et après la dernière dose de médicaments à l'étude (contraceptifs oraux, méthodes de barrière , implant contraceptif approuvé, contraception injectable à long terme, dispositif intra-utérin ou ligature des trompes). Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser une méthode de contraception acceptable pendant leur participation à cette étude. L'utilisation de la contraception se poursuivra pendant au moins deux mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Patients atteints d'un cancer potentiellement curable par excision chirurgicale seule ou patients n'ayant pas reçu de traitement pouvant être considéré comme standard et potentiellement curable.

Preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée ou de toute affection concomitante, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une hypertension instable, un trouble convulsif ou une maladie psychiatrique qui, de l'avis des enquêteurs, rend indésirable la participation du patient essai ou qui compromettrait le respect du protocole.

Métastases cérébrales non traitées (ou traitement local des métastases cérébrales au cours des trois derniers mois) en raison du mauvais pronostic de ces patients et de la difficulté à déterminer la cause des toxicités neurologiques.

Au cours de l'inscription en phase II : traitement antérieur par le cisplatine. (Le cisplatine sera autorisé comme traitement antérieur lors de l'inscription en phase I.)

Les femmes qui sont actuellement enceintes ou qui allaitent, en raison des effets indésirables possibles sur le développement du fœtus et du nourrisson.

Lors de l'inscription en phase II : la présence d'une deuxième tumeur maligne au cours des 2 dernières années, autre qu'un carcinome épidermoïde de la peau ou un cancer in situ du col de l'utérus, car cela compliquera l'objectif principal de l'étude. Les survivants du cancer qui n'ont plus de maladie depuis au moins deux ans peuvent être inscrits à cette étude.

Patients présentant des signes de diathèse hémorragique qui ne peuvent pas être corrigés par un traitement standard ou un facteur de remplacement.

Toute toxicité non résolue supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie et de certaines autres toxicités non résolues de grade CTCAE 2, y compris l'hypocellularité de la moelle osseuse, la lymphopénie, la réaction liée à la perfusion, l'extravasation au site de perfusion, la réaction au site d'injection, l'hypertension de la veine porte, l'obésité) d'anti- thérapie anticancéreuse. Les patients atteints de neuropathie de grade 1 seront évalués au cas par cas pour l'entrée dans l'étude. Les conditions médicales pré-chimiothérapie seront prises en considération.

Chirurgie majeure avec incision chirurgicale incomplètement cicatrisée avant de commencer le traitement à l'étude.

Événement cardiovasculaire cliniquement significatif (par ex. infarctus du myocarde, syndrome de la veine cave supérieure (SVC), classification des maladies cardiaques de la New York Heart Association (NYHA) supérieure ou égale à 2 (voir annexe C) dans les 3 mois précédant l'entrée ; ou la présence d'une maladie cardiaque qui, de l'avis de l'investigateur, augmente le risque d'arythmie ventriculaire.

Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales PVC), bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire ou fibrillation auriculaire non contrôlée) qui est symptomatique ou nécessite un traitement (CTCAE grade 3) ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. La fibrillation auriculaire, contrôlée par des médicaments n'est pas exclue.

Patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale.

Antécédents (au cours des 6 derniers mois) ou présence d'accident vasculaire cérébral/cérébrovasculaire.

Prolongation de l'intervalle QT corrigé (QTc) avec d'autres médicaments. Si le médicament peut être arrêté et un autre médicament commencé qui ne provoque pas d'allongement de l'intervalle QTc, le patient serait éligible. Si aucun autre médicament n'est disponible et que le médicament ne peut être interrompu pour des raisons médicales, le patient ne serait pas éligible.

Onde Q longue congénitale, syndrome de l'onde T (QT) ou parent au 1er degré avec mort subite inexpliquée de moins de 40 ans.

Présence d'un bloc de branche gauche (LBBB).

QTc avec correction de Bazett non mesurable, ou supérieur ou égal à 480 msec sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage. (Remarque : si un patient a un intervalle QTc supérieur ou égal à 480 msec sur l'ECG de dépistage, l'ECG de dépistage peut être répété deux fois (à au moins 24 heures d'intervalle). Le QTc moyen des trois ECG de dépistage doit être < 480 msec pour que le patient soit éligible à l'étude). Les patients recevant un médicament à risque d'allongement de QTc (voir annexe C du protocole) sont exclus si QTc est supérieur ou égal à 460 msec.

Médicaments concomitants pouvant causer un allongement de l'intervalle QTc ou induire des torsades de pointes : les médicaments du groupe 1 de l'annexe C du protocole ne seront pas autorisés. Les médicaments du groupe 2 de l'annexe C du protocole seront autorisés.

La crolibuline est un substrat du cytochrome P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9 (CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) et P450 3A4 (CYP3A4). Les inducteurs et inhibiteurs puissants de ces enzymes constitueront des médicaments concomitants interdits pendant l'étude (Voir le protocole pour la liste complète). Ces médicaments comprennent, mais sans s'y limiter : pour le CYP2C8, le montélukast et le triméthoprime, pour le CYP2C9, la lovastatine et la sertraline, pour le CYP2C19, la fluoxétine, le kétoconazole, le pantoprazole, l'oméprazole, le rabéprazole et la ticlopidine, pour le CYP3A4, l'itraconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, la télithromycine, et le vérapamil.

Hypertension non contrôlée par un traitement médical (pression artérielle systolique supérieure à 150 mm Hg ou pression artérielle diastolique supérieure à 100 mm Hg).