En fas I/II-studie av krolibulin (EPC2407) plus cisplatin hos vuxna med solida tumörer med fokus på anaplastisk sköldkörtelcancer (ATC)

• INKLUSIONSKRITERIER:

Patologisk bekräftelse av cancer av Laboratory of Pathology, National Cancer Institute (NCI)

Fas I: Diagnos av återkommande, metastaserande eller primär ooperbar solid tumör som inte har botande standardbehandling.

Fas II: Diagnos av återkommande, metastaserande eller primär ooperbar anaplastisk sköldkörtelcancer (ATC), inklusive ATC som en del av ett sköldkörtelkarcinom av en annan histologisk subtyp.

Mätbar sjukdom vid presentation med sjukdom mätbar med Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) som krävs i fas II-kohorten.

En förväntad livslängd på minst 3 månader, vilket framgår av Eastern Cooperative Oncology Groups (ECOG) prestationsstatus 0-1.

Ålder högre än eller lika med 18 år

Sista dosen av kemoterapi eller experimentell behandling mer än 4 veckor (6 veckor för nitrosourea) före inskrivningsdatum; såvida inte den sista behandlingen bestod av ett oralt medel vars genomsnittliga halveringstid är känd för att vara mindre än 48 timmar i vilket fall endast 2 veckor behöver ha förflutit. Oavsett terapi måste all toxicitet som är större än Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) grad 1 från tidigare anti-cancerterapi ha lösts.

Sista strålbehandlingsbehandling 4 veckor före behandlingsstart med detta protokoll med undantag för palliativ strålbehandling och det måste finnas platser för mätbar sjukdom som inte fått strålning.

• Organ- och märgfunktion enligt definition:
• totalt bilirubin < 1,5 gånger den övre referensgränsen (ULRR), om inte patienten uppfyller kriterierna för Gilberts syndrom
• alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) alla tre < 2,5 gånger ULRR, eller < 5 gånger ULRR om utredaren bedömer att det är relaterat till levermetastaser
• serumkreatinin ULRR eller kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/minut (beräknat med Cockcroft-Gaults formel eller mätt i en tidsinställd urinsamling)
• serumkalcium under den övre gränsen för CTCAE grad 1 (11,5 mg/dL eller 2,9 mmol/L). I de fall serumkalcium är under det normala intervallet, beräknas kalcium justerat för albumin och ersätter det uppmätta värdet.
• Serumkalium högre än den nedre normalgränsen (LLN) och < 5,5 mmol/L.
• Serummagnesium högre än LLN och < 3,0 mg/dL eller 1,23 mmol/L.
• absolut antal neutrofiler större än eller lika med 1000/mm(3)
• trombocytantal (kula) 100 000/m m(3)
• Protrombintid (PT) mindre än eller lika med 4 sekunder över ULN och partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 10 sekunder över ULN.

Förmåga att förstå och underteckna ett informerat samtycke.

Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studierelaterade procedurer

Negativt graviditetstest för fertila kvinnor

Förmåga och vilja att följa riktlinjerna i det kliniska protokollet inklusive besök på NCI, Bethesda, Maryland för behandling och uppföljningsbesök.

Eftersom effekterna av kemoterapi på det växande mänskliga fostret är potentiellt skadliga, måste kvinnliga patienter vara ett år efter klimakteriet, kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod under och fortsätta efter den sista dosen av studiemediciner (orala preventivmedel, barriärmetoder). , godkänt preventivmedelsimplantat, långtidsinjicerbar preventivmedel, intrauterin enhet eller tubal ligering). Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller använda en acceptabel preventivmetod under deras deltagande i denna studie. Användning av preventivmedel kommer att fortsätta i minst två månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter med cancer som potentiellt kan botas genom enbart kirurgisk excision eller patienter som inte har fått behandling som kan anses vara standard och potentiellt botas.

Bevis på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom eller något samtidiga tillstånd inklusive, men inte begränsat till symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hypertoni, anfallsstörning eller psykiatrisk sjukdom som enligt utredarnas uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i rättegång eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.

Obehandlade hjärnmetastaser (eller lokal behandling av hjärnmetastaser under de senaste tre månaderna) på grund av dålig prognos för dessa patienter och svårigheter att fastställa orsaken till neurologiska toxiciteter.

Under fas II-rekrytering: Tidigare behandling med cisplatin. (Cisplatin kommer att tillåtas som tidigare behandling under fas I-registrering.)

Kvinnor som för närvarande är gravida eller ammar, på grund av de möjliga negativa effekterna på fostret och spädbarnet.

Under fas II-registrering: Förekomsten av en andra malignitet under de senaste 2 åren, annat än skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer eftersom det kommer att komplicera det primära syftet med studien. Canceröverlevande som har varit fria från sjukdom i minst två år kan inkluderas i denna studie.

Patienter med tecken på blödande diates som inte kan korrigeras med standardterapi eller faktorersättning.

All olöst toxicitet större än CTCAE grad 1 (förutom alopeci och vissa andra olösta CTCAE grad 2 toxiciteter inklusive benmärgshypocellularitet, lymfopeni, infusionsrelaterad reaktion, extravasation av infusionsstället, reaktion på injektionsstället, portalven hypertoni, fetma) från tidigare anti- cancerterapi. Patienter med grad 1 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall för inträde i studien. Medicinska tillstånd före kemoterapi kommer att beaktas.

Stor operation med ofullständigt läkt kirurgiskt snitt innan studieterapi påbörjas.

Kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, superior vena cava syndrom (SVC), New York Heart Association (NYHA) klassificering av hjärtsjukdomar större än eller lika med 2 (se bilaga C) inom 3 månader före inträde; eller förekomst av hjärtsjukdom som, enligt utredarens uppfattning, ökar risken för ventrikulär arytmi.

Arytmi i anamnesen (multifokala prematur ventrikulära kontraktioner PVC), bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi eller okontrollerat förmaksflimmer) som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3) eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Förmaksflimmer, kontrollerat på läkemedel är inte uteslutet.

Patienter med en vänsterkammars ejektionsfraktion lägre än den institutionella nedre normalgränsen.

Anamnes (inom de senaste 6 månaderna) eller förekomst av stroke/cerebrovaskulär olycka.

Korrigerad QT-intervall (QTc) förlängning med andra mediciner. Om medicineringen kan avbrytas och en alternativ medicinering påbörjas som inte orsakar QTc-förlängning, skulle patienten vara berättigad. Om ingen alternativ medicin finns tillgänglig och medicinen inte kan avbrytas av medicinska skäl, skulle patienten inte vara berättigad.

Medfödd lång Q-våg, T-våg (QT) syndrom eller 1:a gradens släkting med oförklarlig plötslig död under 40 år.

Närvaro av vänster grenblock (LBBB).

QTc med Bazetts korrigering som inte är mätbar, eller större än eller lika med 480 msek på screeningelektrokardiogram (EKG). (Obs: Om en patient har ett QTc-intervall som är större än eller lika med 480 msek på screening-EKG, kan screen-EKG:et upprepas två gånger (med minst 24 timmars mellanrum). Den genomsnittliga QTc från de tre screening-EKG:n måste vara < 480 msek för att patienten ska vara berättigad till studien). Patienter som får ett läkemedel som har risk för QTc-förlängning (se bilaga C i protokollet) exkluderas om QTc är större än eller lika med 460 msek.

Samtidig medicinering som kan orsaka QTc-förlängning eller inducera Torsades de Pointes: Dessa mediciner i grupp ett i bilaga C till protokollet kommer inte att tillåtas. Dessa mediciner i grupp två i bilaga C till protokollet kommer att tillåtas.

Krolibulin är ett substrat för cytokrom P450 2C8 (CYP2C8), P450 2C9(CYP2C9), P450 2C19 (CYP2C19) och P450 3A4 (CYP3A4). Starka inducerare och hämmare av dessa enzymer kommer att utgöra samtidiga läkemedel som är förbjudna under studien (se protokollet för den fullständiga listan). Dessa mediciner inkluderar, men är inte begränsade till: för CYP2C8, montelukast och trimetoprim, för CYP2C9, lovastatin och sertralin, för CYP2C19, fluoxetin, ketokonazol, pantoprazol, omeprazol, rabeprazol och tiklopidin, för CYP2C19, klatromycin, ertromycin, CYP2C19 och tiklopidin, mycin, och verapamil.

Hypertoni som inte kontrolleras av medicinsk terapi (systoliskt blodtryck högre än 150 mm Hg eller diastoliskt blodtryck högre än 100 mm Hg).