高剂量布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭 (PDA)

动脉导管通畅 (PDA) 是患有呼吸窘迫综合征 (RDS) 的早产儿的常见并发症，60% 至 70% 的妊娠 <28 周的早产儿接受了 PDA 的药物或手术治疗 [1] . 通过导管左向右分流并发 RDS 的新生儿呼吸衰竭率更高，存活率更低，并且颅内出血 (ICH)、支气管肺发育不良 (BPD) 和坏死性小肠结肠炎 (NEC) 的风险增加 [2]。 因此，在发生明显的左向右分流之前指示 PDA 关闭。

静脉注射吲哚美辛和布洛芬可有效治疗动脉导管未闭，导致 60% 至 80% 的婴儿永久性导管闭合 [3-5]。 然而，与接受吲哚美辛治疗的患者相比，接受布洛芬治疗的早产儿血清肌酐值较低、尿量较多、器官血流减少和血管收缩不良反应较少 [4]。

最近，Sperandio 等人。据报道，高剂量吲哚美辛（1 mg/kg：通常剂量的五倍）对 98.5% 胎龄 < 33 周的婴儿闭合 PDA 是安全有效的，并证明 PDA 闭合率与累积的 PDA 相关剂量给予消炎痛[6]。 此外，Desfrere 等人。表明目前推荐的布洛芬剂量方案（10-5-5 mg/kg/天）与婴儿闭合 PDA 的估计概率低（30.6%）相关，而高剂量方案（20-10-10 mg /kg/day) 可能与更大但不令人满意的关闭 PDA 的概率 (54.8%) 有关，而没有相关的副作用 [7]。 此外，Hirt 等人根据药代动力学研究结果，建议将产后布洛芬的剂量方案从 70 小时以下早产儿的 10-5-5 mg/kg/天增加到 14-7-7 mg/天70-108 小时婴儿每天 kg 和 108-180 小时婴儿每天 18-9-9 mg/kg [8]。

这些研究 [6-8] 表明，药物 PDA 闭合失败可能是由于标准剂量方案的不足所致，因为早产儿在 PDA 治疗期间存在较大的个体间药代动力学和药效学差异 [9,10]。

研究人员假设，早期使用高于实际推荐剂量的布洛芬治疗 PDA 可能会增加胎龄 <29 周的早产儿的闭合率，而不会增加相关不良反应的发生率。 为评估这一假设，研究人员计划进行一项多中心随机对照研究，以比较当前布洛芬方案与高剂量方案在关闭 PDA 方面的有效性。

材料和方法 患者 四个三级新生儿重症监护病房参与了试验（佛罗伦萨 Careggi 大学医院、都灵圣安娜大学医院、Bozen 地区医院、米兰 IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico）。 该研究得到了各中心医学伦理委员会的批准。 新生儿在获得父母的书面知情同意后被纳入。

入组标准为胎龄<29周；显着 PDA 的超声心动图证据；年龄为 12 至 24 小时；和 RDS 需要呼吸支持。 排除标准是主要先天性异常；危及生命的感染或胎儿水肿；肺动脉高压;在第一个布洛芬疗程结束前死亡；在前 12 小时内每小时每公斤体重的尿量低于 1 毫升（第一剂除外）；血清肌酐浓度 >1.5 mg/dL（129 μmol/L）；血小板计数 <50,000/mm3；出血倾向，如血尿、气管内抽吸物、胃抽吸物或粪便中的血液，以及穿刺部位渗出。

研究设计 每个单元中的婴儿通过密封不透明信封中的卡片随机分配到治疗组。 每个婴儿根据标准方案接受三剂静脉注射布洛芬（Pedea，Orphan Europe，Paris，France）：初始剂量为 10 mg / kg，随后在 24 和 48 小时后两次剂量为 5 mg / kg ;或高剂量方案：初始剂量为 20 mg/kg，随后在 24 和 48 小时后两次给药，每次 10 mg/kg。 治疗从 12 至 24 小时开始，药物在 15 分钟内连续输注。

当任一组患者在随机分配的治疗后动脉导管仍未通畅时，在治疗后 24 小时开始给予第二个疗程的高剂量布洛芬（20-10-10 mg/kg/天）作为非随机治疗第一疗程的最后一剂。 如果第二次药物治疗有禁忌症，或者如果这种治疗也未能促进导管闭合，则 PDA 的后续药物和/或手术治疗由各中心自行决定。

如前所述 [11]，使用高压液相色谱法 (HPLC) 测量布洛芬首次给药后 15 分钟和最后一次给药后 24 小时 6 采集的血样中布洛芬的血浆浓度。

超声心动图 首次心脏超声检查在 12 至 24 小时龄时进行，以确定心脏解剖结构是否正常，以排除“导管依赖性”肺或全身血流和肺动脉高压的先天性心脏病的可能性，并评估掌上电脑。 需要治疗的血流动力学显着 PDA 的诊断是通过导管左向右分流的超声心动图显示做出的，左心房与主动脉根部的比率 > 1.3 或导管尺寸 > 1.5 mm 12。 在每次服用布洛芬后（分配治疗的最后一剂后 12-24 小时）以及在生命的第 7+1、15+2、30+2 天，对入组患者重复超声心动图检查，以检测 PDA 可能重新打开. 所有超声心动图研究均由不知道婴儿治疗分配的医生进行。

液体摄入量由体重、血清钠浓度和血清渗透压指导。 每日液体摄入量从每公斤 70-80 毫升开始，然后以 10-20 毫升/公斤/天的速度增加，在出生后第一周结束时达到 150 毫升/公斤。

对于 RDS 的治疗，婴儿接受氧疗、呼吸支持（鼻持续正压通气、患者触发的通气、高频振荡通气）和救援表面活性剂治疗（Curosurf，Chiesi Farmaceutici Spa，意大利帕尔马：首剂：200 mg /kg；以下剂量：100 mg/kg）。

胎龄、出生体重、性别、分娩方式、产前类固醇治疗和主要的母体妊娠病理（早产非引产、高血压疾病、胎膜早破、胎盘早剥、宫内生长受限）、最高 FIO2 和平均气道压（ MAP) 值、呼吸支持的类型和持续时间、表面活性剂的需要；记录每个婴儿出生后第 1 周的每日液体摄入量，以及多巴胺/多巴酚丁胺或血浆对低血压的需求。 在出生后第 1 天、第 3 天和第 7 天测定血清肌酐，同时在出生后第 1 周通过粘性尿袋收集的每日尿量进行测量。 少尿定义为在 24 小时收集期间尿量 <1 ml/kg/h。 此外，在出生后第 1、3 和 7 天测量血小板计数，并在第 1 周记录出血性疾病（如血尿、气管内抽吸物、胃抽吸物或粪便中的血液以及穿刺部位渗出所揭示的）生活。

报告每个婴儿：ICH 和 ICH 以及脑室周围出血 (PVL) [13,14]、BPD [15]、早产儿视网膜病变 (ROP) [16]、NEC [17]、败血症 [18]、死亡率和住院时间。

统计分析 该研究的主要终点是评估使用布洛芬闭合 PDA 的成功率。 研究人员认为布洛芬失败是因为在标准和高剂量方案组中布洛芬的第一个疗程结束时未关闭 PDA。 根据这些数据并与文献 3-5 中的数据一致，研究人员假设标准布洛芬方案治疗组的失败率为 25%。 因此，为了检测高剂量布洛芬方案治疗组失败率降低 20%（至 5%）具有统计学意义，研究人员计算出每组至少需要 34 名婴儿的样本量0.80 和 α = 0.05。

两组的临床特征用平均值和标准差，或中值和范围，或用比率和百分比来描述。 t 检验、Wilcoxon 秩和检验和 Fisher 精确检验分别用于比较连续正态分布数据、非参数连续数据和分类数据。

次要终点是评估大剂量布洛芬疗程在关闭对第一个布洛芬疗程难治的 PDA 方面的有效性；剂量方案、不良反应的发生和布洛芬血浆水平之间可能存在关联；比较两组ICH、PVL、ROP、NEC、BPD、脓毒症、死亡及住院天数的发生率。

进行多元逻辑回归以评估预测因素对第一个布洛芬疗程后 PDA 发生率的影响；研究人员分析的因素包括胎龄、性别、出生体重、使用或不使用产前糖皮质激素、最高 FIO2 和 MAP 值、分配至标准或高剂量布洛芬方案组。 效果估计表示为相对风险 (RR)，具有基于概况似然的 95% 置信限度。

参考

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