Высокие дозы ибупрофена при открытом артериальном протоке (ОАП) у недоношенных детей

Проходимость артериального протока (ОАП) является частым осложнением у недоношенных детей, страдающих респираторным дистресс-синдромом (РДС), и от 60% до 70% недоношенных детей со сроком гестации <28 недель получают медикаментозное или хирургическое лечение ОАП [1]. . Новорожденные со сбросом крови слева направо через проток, осложняющим РДС, имеют более высокую степень дыхательной недостаточности, более низкую выживаемость и повышенный риск внутричерепного кровоизлияния (ВЧГ), бронхолегочной дисплазии (БЛД) и некротизирующего энтероколита (НЭК) [2]. Таким образом, закрытие ОАП показано до того, как произойдет значительное сброс крови слева направо.

Открытый артериальный проток можно эффективно лечить внутривенным введением индометацина и ибупрофена, что приводит к необратимому закрытию протока у 60-80% детей [3-5]. Однако у недоношенных детей, получавших ибупрофен, наблюдались более низкие значения креатинина в сыворотке, более высокий диурез и менее нежелательное снижение органного кровотока и сосудосуживающие побочные эффекты, чем у пациентов, получавших индометацин [4].

Недавно Сперандио и соавт. сообщили, что высокие дозы индометацина (1 мг/кг: в пять раз больше обычной дозы) были безопасны и эффективны для закрытия ОАП у 98,5% детей с гестационным возрастом < 33 недель, и продемонстрировали, что скорость закрытия ОАП была связана с кумулятивным дозы данного индометацина [6]. Более того, Desfrere et al. продемонстрировали, что рекомендованный в настоящее время режим дозирования ибупрофена (10–5–5 мг/кг/сут) связан с низкой оценочной вероятностью (30,6%) закрытия ОАП у младенцев, в то время как режим высоких доз (20–10–10 мг /кг/день) может быть связано с большей, хотя и неудовлетворительной, вероятностью (54,8%) закрытия ОАП без соответствующих побочных эффектов [7]. Кроме того, Hirt и соавт., основываясь на данных фармакокинетики, предложили увеличить режим дозирования ибупрофена в постнатальном периоде с 10-5-5 мг/кг/сут у недоношенных детей в возрасте до 70 часов до 14-7-7 мг/сут. кг/сут у детей в возрасте 70-108 часов и 18-9-9 мг/кг/сут у детей в возрасте 108-180 часов [8].

Эти исследования [6-8] предполагают, что неэффективность фармакологического закрытия ОАП может быть связана с неадекватностью стандартного режима дозирования из-за больших межиндивидуальных фармакокинетических и фармакодинамических вариаций у недоношенных детей во время лечения ОАП [9,10].

Исследователи предположили, что раннее лечение ОАП дозами ибупрофена, превышающими фактически рекомендованные, может увеличить частоту закрытия у недоношенных детей с гестационным возрастом <29 недель без увеличения частоты сопутствующих побочных эффектов. Чтобы оценить эту гипотезу, исследователи запланировали многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование, чтобы сравнить эффективность текущего режима ибупрофена с эффективностью режима высоких доз при закрытии ОАП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Пациенты В исследовании приняли участие четыре третичных отделения интенсивной терапии новорожденных (университетская клиника Кареджи во Флоренции, университетская клиника Сант-Анна в Турине, региональная больница Боцена, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico в Милане). Исследование было одобрено комитетом по медицинской этике каждого центра. Новорожденных включали в исследование после получения письменного информированного согласия их родителей.

Критериями включения были: гестационный возраст <29 недель; эхокардиографические признаки значительного ОАП; возраст от 12 до 24 часов; и РДС, требующий респираторной поддержки. Критериями исключения были серьезные врожденные аномалии; опасная для жизни инфекция или водянка плода; легочная гипертензия; смерть до окончания первого курса ибупрофена; диурез менее 1 мл на килограмм массы тела в час в течение предшествующих 12 часов (за исключением первой дозы); концентрация креатинина в сыворотке >1,5 мг/дл (129 мкмоль на литр); количество тромбоцитов <50 000/мм3; склонность к кровотечению, выявляемая гематурией, кровью в эндотрахеальном аспирате, желудочном аспирате или кале, а также просачиванием из мест пункции.

Дизайн исследования Младенцы в каждом отделении были случайным образом распределены по группам лечения с помощью карточек в запечатанных непрозрачных конвертах. Каждый младенец получил три дозы ибупрофена внутривенно (Pedea, Orphan Europe, Paris, France) либо по стандартной схеме: начальная доза 10 мг/кг, затем две дозы по 5 мг/кг через 24 и 48 часов. ; или в режиме высоких доз: начальная доза 20 мг/кг, затем две дозы по 10 мг/кг каждая через 24 и 48 часов. Лечение начинали в возрасте от 12 до 24 часов, и лекарство вводили непрерывно в течение 15 минут.

Когда артериальный проток все еще оставался открытым после рандомизированного лечения у пациента в любой группе, второй курс ибупрофена в высокой дозе (20-10-10 мг/кг/день) был назначен как нерандомизированное лечение, начиная через 24 часа после лечения. последняя доза первого курса. При наличии противопоказаний к повторному фармакологическому лечению или если эта терапия также не способствовала закрытию протоков, последующее фармакологическое и/или хирургическое лечение ОАП было на усмотрение каждого центра.

Концентрацию ибупрофена в плазме измеряли в образцах крови, полученных через 15 минут после приема первой дозы ибупрофена и через 24 часа после приема последней дозы 6 с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (ВЭЖХ), как описано ранее [11].

Эхокардиография Первое ультразвуковое исследование сердца проводилось в возрасте от 12 до 24 часов, чтобы убедиться в нормальности анатомии сердца, исключить возможность врожденного порока сердца с зависимым от протоков легочным или системным кровотоком и легочной гипертензией, а также оценить КПК. Диагноз гемодинамически значимого ОАП, требующего лечения, был поставлен на основании эхокардиографической демонстрации протокового сброса крови слева направо с отношением левого предсердия к корню аорты >1,3 или размером протока >1,5 мм 12 . У включенных больных эхокардиографию повторяли после каждой дозы ибупрофена (через 12-24 ч после последней дозы назначенного лечения) и на 7+1, 15+2, 30+2 сут жизни для выявления возможного повторного открытия ОАП. . Все эхокардиографические исследования выполнялись врачами, не осведомленными о лечебных назначениях новорожденных.

Потребление жидкости зависело от массы тела, концентрации натрия в сыворотке и осмоляльности сыворотки. Суточное потребление жидкости начинали с 70-80 мл/кг и увеличивали на 10-20 мл/кг/сут до 150 мл/кг к концу первой недели жизни.

Для лечения РДС дети получали оксигенотерапию, респираторную поддержку (назальное постоянное положительное давление, вентиляция, инициируемая пациентом, высокочастотная осцилляторная вентиляция) и неотложную терапию сурфактантом (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Парма, Италия: первая доза: 200 мг). /кг; следующая доза: 100 мг/кг).

Гестационный возраст, масса тела при рождении, пол, способ родоразрешения, антенатальная стероидная терапия и основные патологии беременности матери (преждевременные неиндуцированные роды, гипертензивные расстройства, преждевременное излитие плодных оболочек, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития), самые высокие значения FIO2 и среднее давление в дыхательных путях ( САД) значения, тип и продолжительность респираторной поддержки, потребность в сурфактанте; ежедневное потребление жидкости в течение 1-й недели жизни и потребность в допмин/добутамине или плазме при гипотензии регистрировались для каждого младенца. Креатинин сыворотки определяли на 1-й, 3-й и 7-й день жизни, а суточный диурез измеряли путем его сбора в клейкие мочеприемники в течение 1-й недели жизни. Олигурия определялась как диурез <1 мл/кг/ч в течение 24-часового периода сбора мочи. Кроме того, количество тромбоцитов измеряли на 1, 3 и 7 сутки жизни, а нарушения свертываемости крови (выявляемые гематурией, кровью в эндотрахеальном аспирате, желудочном аспирате или кале, просачиванием из мест пункции) регистрировали в течение 1-й недели жизни. жизнь.

Для каждого новорожденного были зарегистрированы: возникновение ВМК и ВМК и перивентрикулярного кровоизлияния (ПВЛ) [13,14], БЛД [15], ретинопатии недоношенных (РН) [16], НЭК [17], сепсиса [18], смертности. и продолжительность госпитализации.

Статистический анализ. Первичной конечной точкой исследования была оценка успешности закрытия ОАП с помощью ибупрофена. Исследователи расценили неэффективность ибупрофена как отсутствие закрытия ОАП в конце первого курса ибупрофена как в группах стандартной, так и в группе с высокими дозами. На основании данных и в соответствии с литературными данными 3-5 исследователи предположили, что частота неудач в группе, получавшей стандартную схему лечения ибупрофеном, составила 25%. Таким образом, для выявления статистически значимого снижения частоты неудач на 20 % (до 5 %) в группе, получавшей лечение с высоким содержанием ибупрофена, исследователи подсчитали, что размер выборки не менее 34 младенцев в каждой группе был необходим при мощности. 0,80 и α=0,05.

Клинические характеристики двух групп были описаны средними значениями и стандартным отклонением, или средними значениями и диапазоном, или частотой и процентом. Стьюдентный критерий, критерий суммы рангов Уилкоксона и точный критерий Фишера использовались для сравнения непрерывных данных с нормальным распределением, непараметрических непрерывных данных и категориальных данных соответственно.

Вторичными конечными точками были оценка эффективности курса высоких доз ибупрофена при закрытии ОАП, рефрактерного к первому курсу ибупрофена; возможная связь между режимом дозирования, возникновением побочных эффектов и уровнем ибупрофена в плазме; сравнение частоты ВЧГ, ПВЛ, РН, НЭК, БЛД, сепсиса, смерти и продолжительности пребывания в стационаре в двух группах.

Для оценки влияния прогностических факторов на частоту ОАП после 1-го курса ибупрофена была проведена множественная логистическая регрессия; факторами, проанализированными исследователями, были гестационный возраст, пол, масса тела при рождении, использование или неиспользование антенатального глюкокортикоида, самые высокие значения FIO2 и MAP, отнесение к группе стандартной или высокой дозы ибупрофена. Оценки эффекта выражены как относительный риск (RR) с доверительным интервалом 95%, основанным на правдоподобии профиля.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Клайман Р.И. N Engl J Med 2000; 343: 728-30
2. Hamrick SE и соавт. Педиатрия 2010;125:1020-1030.
3. Итабаши К. и соавт. Дж. Педиатр 2003; 143:203-207.
4. Томас Р.Л. и соавт. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Гурней В. и соавт. Ланцет. 2004; 364:1939-44.
6. Сперандио М. и соавт. Педиатрия 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L et al. J Clin Pharm Ther 2005; 30:121-32.
8. Хирт Д. и соавт. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Ван Овермейр Б. и соавт. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Сейберт Х.П. и др. Eur J Pediatr 1983; 141:71-6.
11. Рей Э. и соавт. Британский журнал клинической фармакологии 1994; 38:373-5.
12. Варваригу А. и соавт. ДЖАМА 1996; 275:539-44.
13. Папиле Л.С. и соавт. Дж. Педиатр 1978; 92: 529–34.
14. Де Врис Л.С. и соавт. Беха Мозг Res 1992; 49: 1-6.
15. Эренкранц Р.А. и соавт. Педиатрия 2005;116:1353-60.
16. Комитет по классификации ретинопатии недоношенных. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Белл М.Дж. и др. Энн Сург 1978;187:1-12.
18. Комитет по лекарственным средствам Американской академии педиатрии, Комитет по плодам и новорожденным и Комитет по инфекционным заболеваниям. Педиатрия 1980;65:1047-53.