Nagy dózisú ibuprofén a patent Ductus Arteriosus (PDA) kezelésére koraszülötteknél

A ductus arteriosus (PDA) átjárhatósága gyakori szövődmény a légzési distressz szindrómában (RDS) szenvedő koraszülötteknél, és a 28 hetesnél fiatalabb koraszülöttek 60-70%-a kap orvosi vagy sebészeti kezelést PDA miatt [1] . Azoknál az újszülötteknél, akiknél a ductuson keresztül balról jobbra haladó shunt bonyolítja az RDS-t, magasabb a légzési elégtelenség, alacsonyabb a túlélési arány, és megnövekszik az intracranialis haemorrhage (ICH), a bronchopulmonalis dysplasia (BPD) és a necrotizing enterocolitis (NEC) kockázata [2]. Ezért a PDA bezárása javasolt, mielőtt jelentős balról jobbra tolatás következik be.

A szabadalmaztatott ductus arteriosus hatékonyan kezelhető intravénás indometacinnal és ibuprofénnel, ami a csecsemők 60-80%-ánál végleges ductus-záródáshoz vezet [3-5]. Az ibuprofénnel kezelt koraszülöttek azonban alacsonyabb szérum kreatinin-értéket, magasabb vizeletkibocsátást és kevésbé nemkívánatos, csökkent szervi véráramlást és érszűkítő mellékhatásokat tapasztalnak, mint az indometacinnal kezelt betegek [4].

Nemrég Sperandio et al. beszámolt arról, hogy a nagy dózisú indometacin (1 mg/ttkg: a szokásos adag ötszöröse) biztonságos és hatékony volt a PDA lezárásában a 33 hétnél fiatalabb terhességi korú csecsemők 98,5%-ánál, és bebizonyították, hogy a PDA bezáródási aránya összefügg a kumulatív értékkel. adott indometacin dózisa [6]. Ezenkívül Desfrere et al. kimutatták, hogy az ibuprofén jelenleg ajánlott adagolási rendje (10-5-5 mg/ttkg/nap) a csecsemőknél alacsony becsült valószínűséggel (30,6%) a PDA bezárásának, míg a nagy dózisú (20-10-10 mg) adagolási rendhez kapcsolódik. /kg/nap) nagyobb, bár nem kielégítő valószínűséggel (54,8%) társulhat a PDA bezárásának, releváns mellékhatások nélkül [7]. Hirt és munkatársai farmakokinetikai eredmények alapján az ibuprofén adagjának emelését javasolták a szülés utáni időszakban 10-5-5 mg/kg/nap koraszülötteknél 14-7-7 mg/napra. kg/nap 70-108 órás csecsemőknél és 18-9-9 mg/ttkg/nap 108-180 órás csecsemőknél [8].

Ezek a tanulmányok [6-8] arra utalnak, hogy a farmakológiai PDA-zárás sikertelensége a standard adagolási rend elégtelenségének tudható be a koraszülötteknél a PDA-kezelés során tapasztalt nagymértékű interindividuális farmakokinetikai és farmakodinámiás eltérések miatt [9,10].

A kutatók azt feltételezték, hogy a PDA korai kezelése a ténylegesen javasoltnál magasabb ibuproféndózisokkal növelheti a 29 hétnél fiatalabb terhességi korú koraszülöttek bezáródási arányát anélkül, hogy növelné a kapcsolódó mellékhatások előfordulását. Ennek a hipotézisnek az értékelésére a kutatók többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálatot terveztek, hogy összehasonlítsák a jelenlegi ibuprofén-kezelés hatékonyságát a nagy dózisú kezelési renddel a PDA lezárásában.

ANYAG ÉS MÓDSZER Betegek A vizsgálatban négy felsőfokú újszülött intenzív osztály vett részt (a Firenzei Careggi Egyetemi Kórház, a Torinói Sant'Anna Egyetemi Kórház, a Bozeni Regionális Kórház, a Milánói IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico). A vizsgálatot az egyes központok orvosetikai bizottsága hagyta jóvá. Az újszülötteket a szüleik írásos beleegyezése után vették fel.

A beiratkozás kritériuma a 29 hétnél fiatalabb terhességi kor volt; szignifikáns PDA echokardiográfiás bizonyítéka; 12-24 órás életkor; és az RDS légzéstámogatást igényel. A kizárási kritériumok a súlyos veleszületett rendellenességek voltak; életveszélyes fertőzés vagy hydrops fetalis; pulmonális hipertónia; halál az ibuprofen első kúra befejezése előtt; vizeletkibocsátás 1 ml/testtömeg-kilogramm/óra alatt az előző 12 órában (az első adag kivételével); a szérum kreatinin koncentrációja >1,5 mg/dl (129 μmol/liter); a vérlemezkeszám <50 000/mm3; vérzésre való hajlam, amit a hematuria, az endotrachealis aspirátumban, a gyomor aspirátumban vagy a székletben lévő vér és a szúrás helyéről való szivárgás mutat ki.

A vizsgálat felépítése Az egyes egységekben lévő csecsemőket véletlenszerűen besorolták egy kezelt csoportba, lezárt, átlátszatlan borítékban lévő kártyák segítségével. Minden csecsemő három adag intravénás ibuprofént kapott (Pedea, Orphan Europe, Párizs, Franciaország) vagy a standard adagolási rend szerint: 10 mg/ttkg kezdeti adag, majd két 5 mg/ttkg-os adag 24 és 48 óra elteltével. ; vagy nagy dózisú adagolás esetén: 20 mg/ttkg kezdeti adag, majd két, egyenként 10 mg/ttkg adag 24 és 48 óra elteltével. A kezelést 12-24 órás életkorban kezdték, és a gyógyszert folyamatosan, 15 percen keresztül infundáltuk.

Amikor a ductus arteriosus a véletlenszerűen kiválasztott kezelés után még nyitott volt bármelyik betegcsoportban, egy második, nagy dózisú (20-10-10 mg/ttkg/nap) ibuprofént adtak nem véletlenszerű kezelésként, 24 órával a kezelést követően. az első kúra utolsó adagja. Ha a második farmakológiai kezelés ellenjavallatot mutatott, vagy ez a terápia sem segítette elő a ductus záródását, a PDA további gyógyszeres és/vagy sebészeti kezelését az egyes központok saját belátása szerint végezték el.

Az ibuprofén plazmakoncentrációját az első ibuprofén adag után 15 perccel és az utolsó adag után 24 órával 6 vett vérmintákban mértük nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC), a korábban leírtak szerint [11].

Echocardiographia Az első szív ultrahangos vizsgálatot 12-24 órás életkorban végeztük, hogy megbizonyosodjunk a szív anatómiájának normális állapotáról, hogy kizárjuk a veleszületett szívbetegség lehetőségét "ductus dependens" pulmonalis vagy szisztémás véráramlással és pulmonalis hypertoniával, valamint a PDA. A hemodinamikailag szignifikáns, kezelést igénylő PDA diagnózisát a duktális bal-jobb shunt echokardiográfiás kimutatásával állítottuk fel, ahol a bal pitvar és az aorta gyökér aránya >1,3 vagy a ductus mérete >1,5 mm12. A bevont betegeknél az echokardiográfiát minden ibuprofén adag után (12-24 órával a kijelölt kezelés utolsó adagja után) és 7+1, 15+2, 30+2 életnapon megismételték a PDA esetleges újranyitásának kimutatására. . Az összes echokardiográfiás vizsgálatot olyan orvosok végezték, akik nem voltak tisztában a csecsemők kezelési feladataival.

A folyadékbevitelt a testtömeg, a szérum nátriumkoncentráció és a szérum ozmolalitása határozta meg. A napi folyadékbevitel kilogrammonként 70-80 ml-rel indult, és az első élethét végén napi 10-20 ml/kg-mal 150 ml/kg-ra emelkedett.

Az RDS kezelésére a csecsemők oxigénterápiát, légzéstámogatást (orr folyamatos pozitív nyomás, páciens által indított lélegeztetés, nagyfrekvenciás oszcillációs lélegeztetés) és mentő felületaktív kezelést (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Olaszország: első adag: 200 mg) kaptak. /kg; következő adag: 100 mg/kg).

Terhességi kor, születési súly, nem, szülés típusa, szülés előtti szteroid kezelés és az anyai terhesség főbb patológiái (koraszülött, nem indukált szülés, magas vérnyomásos rendellenességek, korai hártyarepedés, abruptio placentae, intrauterin növekedési korlátozás), legmagasabb FIO2 és átlagos légúti nyomás ( MAP) értékek, a légzéstámogatás típusa és időtartama, felületaktív anyag szükségessége; Minden csecsemőnél feljegyeztük a napi folyadékbevitelt az első élethét során, valamint a dopmin/dobutamin vagy a plazma szükségletét a hipotenzióhoz. A szérum kreatinint az élet 1., 3. és 7. napján adagolták, míg a napi vizeletmennyiséget úgy mérték, hogy az élet első hetében öntapadós vizelettasakokban gyűjtötték össze. Az oliguriát 1 ml/kg/h alatti vizeletkibocsátásként határozták meg egy 24 órás gyűjtési időszak alatt. Ezen túlmenően a vérlemezkeszámot az élet 1., 3. és 7. napján mérték, és vérzési rendellenességeket (amit a hematuria, az endotrachealis aspirátumban, a gyomor-aspirátumban vagy a székletben lévő vér, valamint a szúrás helyéről való szivárgás mutatott ki) rögzítettek a szúrás első hetében. élet.

Minden csecsemő esetében jelentették a következőket: ICH és ICH, valamint periventricularis vérzés (PVL) [13,14], BPD [15], koraszülöttkori retinopathia (ROP) [16], NEC [17], szepszis [18], mortalitás és a kórházi kezelés időtartama.

Statisztikai elemzés A vizsgálat elsődleges végpontja az volt, hogy értékeljük a PDA ibuprofén használatával történő lezárásának sikerességét. A kutatók úgy ítélték meg, hogy az ibuprofén kudarca a PDA-záródás hiánya az első ibuprofén-kúra végén mind a standard, mind a nagy dózisú csoportban. Az adatok alapján és a 3-5. irodalmi adatokkal összhangban a vizsgálók 25%-os sikertelenséget feltételeztek a standard ibuprofén kezeléssel kezelt csoportban. Így ahhoz, hogy statisztikailag szignifikánsan kimutathassák a meghibásodási arány 20%-os (5%-ra) csökkenését a magas ibuprofénnel kezelt csoportban, a kutatók kiszámították, hogy minden csoportban legalább 34 csecsemőből álló minta szükséges. 0,80 és α=0,05.

A két csoport klinikai jellemzőit átlagértékekkel és szórással, vagy medián értékekkel és tartományokkal, vagy arányokkal és százalékokkal írtuk le. A t-próbát, a Wilcoxon-féle rang-összeg tesztet és a Fisher-féle egzakt tesztet használtuk a folyamatos normál eloszlású adatok, a nem paraméteres folytonos adatok és a kategorikus adatok összehasonlítására.

A másodlagos végpontok a nagy dózisú ibuprofén kúra hatékonyságának értékelése voltak az első ibuprofén kezelésre refrakter PDA-k lezárásában; lehetséges összefüggés az adagolási rend, a mellékhatások előfordulása és az ibuprofén plazmaszintje között; az ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, szepszis, halálozás és a kórházi tartózkodás időtartamának incidenciájának összehasonlítása a két csoportban.

Többszörös logisztikus regressziót végeztünk, hogy felmérjük a prediktív faktorok hatását a PDA arányára az 1. ibuprofen kúra után; a vizsgálók által elemzett tényezők a következők voltak: terhességi kor, nem, születési súly, születés előtti glükokortikoid használata vagy mellőzése, a legmagasabb FIO2 és MAP értékek, a standard vagy nagy dózisú ibuprofén kezelési csoportba való besorolás. A hatásbecslések relatív kockázatként (RR) vannak kifejezve, profilvalószínűségen alapuló 95%-os megbízhatósági határokkal.

IRODALOM

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Pediatrics 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL et al. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Gerely. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D és mtsai. Br J. Clin. Pharmacol. 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et al. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Pediatrics 2005;116:1353-60.
16. Koraszülöttek Retinopátiáját Osztályozó Bizottság. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. Az Amerikai Gyermekgyógyászati ​​Akadémia gyógyszerügyi bizottsága, a magzatokkal és újszülöttekkel foglalkozó bizottság és a fertőző betegségekkel foglalkozó bizottság. Pediatrics 1980;65:1047-53.