Altas dosis de ibuprofeno para el conducto arterioso permeable (PDA) en bebés prematuros

La permeabilidad del conducto arterioso (CAP) es una complicación frecuente en los recién nacidos prematuros que padecen síndrome de dificultad respiratoria (SDR), y entre el 60 % y el 70 % de los lactantes prematuros de <28 semanas de gestación reciben tratamiento médico o quirúrgico para un CAP [1] . Los recién nacidos con un cortocircuito de izquierda a derecha a través del conducto que complica su SDR tienen una mayor insuficiencia respiratoria, una menor tasa de supervivencia y un mayor riesgo de hemorragia intracraneal (HIC), displasia broncopulmonar (BPD) y enterocolitis necrosante (NEC) [2]. Por lo tanto, el cierre del PDA está indicado antes de que ocurra un cortocircuito significativo de izquierda a derecha.

El conducto arterioso persistente se puede tratar de manera efectiva con indometacina e ibuprofeno intravenosos, lo que conduce al cierre ductal permanente en el 60% al 80% de los lactantes [3-5]. Sin embargo, los recién nacidos prematuros tratados con ibuprofeno experimentan valores de creatinina sérica más bajos, una mayor diuresis y una disminución del flujo sanguíneo de los órganos menos indeseable y efectos adversos vasoconstrictores que los pacientes tratados con indometacina [4].

Recientemente, Sperandio et al. informaron que las dosis altas de indometacina (1 mg/kg: cinco veces la dosis habitual) fueron seguras y efectivas para cerrar el CAP en el 98,5 % de los lactantes con una edad gestacional < 33 semanas, y demostraron que la tasa de cierre del CAP estaba relacionada con la dosis de indometacina administrada [6]. Además, Desfrere et al. demostraron que el régimen de dosis actualmente recomendado de ibuprofeno (10-5-5 mg/kg/día) se asocia con una baja probabilidad estimada (30,6%) de cerrar el CAP en lactantes, mientras que un régimen de dosis altas (20-10-10 mg /kg/día) podría estar asociado con una mayor, aunque insatisfactoria, probabilidad (54,8%) de cerrar el CAP, sin efectos secundarios relevantes [7]. Además, Hirt et al., basándose en hallazgos farmacocinéticos, propusieron aumentar la pauta posológica de ibuprofeno durante el período posnatal de 10-5-5 mg/kg/día en prematuros <70 h de edad a 14-7-7 mg/día. kg/día en lactantes de 70-108 h de edad y 18-9-9 mg/kg/día en lactantes de 108-180 h de edad [8].

Estos estudios [6-8] sugieren que el fracaso del cierre farmacológico del CAP puede deberse a la inadecuación del régimen de dosis estándar debido a las grandes variaciones farmacocinéticas y farmacodinámicas interindividuales en los lactantes prematuros durante el tratamiento del CAP [9,10].

Los investigadores plantearon la hipótesis de que el tratamiento temprano del CAP con dosis de ibuprofeno superiores a las realmente recomendadas podría aumentar la tasa de cierre en lactantes prematuros con edad gestacional <29 semanas sin aumentar la aparición de efectos adversos asociados. Para evaluar esta hipótesis, los investigadores planificaron un estudio controlado aleatorizado multicéntrico para comparar la eficacia del régimen actual de ibuprofeno con el de un régimen de dosis alta para cerrar el CAP.

MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes En el ensayo participaron cuatro unidades terciarias de cuidados intensivos neonatales (el Hospital Universitario Careggi de Florencia, el Hospital Universitario Sant'Anna de Turín, el Hospital Regional de Bozen, el IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico de Milán). El estudio fue aprobado por el comité de ética médica de cada centro. Los recién nacidos se inscribieron después de obtener el consentimiento informado por escrito de sus padres.

Los criterios de inscripción fueron una edad gestacional <29 semanas; una evidencia ecocardiográfica de PDA significativo; una edad de 12 a 24 horas; y RDS que requieren asistencia respiratoria. Los criterios de exclusión fueron anomalías congénitas mayores; infección potencialmente mortal o hidropesía fetal; hipertensión pulmonar; muerte antes de la conclusión del primer ciclo de ibuprofeno; producción de orina por debajo de 1 ml por kilogramo de peso corporal por hora durante las 12 horas anteriores (con la excepción de la primera dosis); una concentración de creatinina sérica de >1,5 mg/dL (129 μmol por litro); un recuento de plaquetas de <50.000/mm3; una tendencia a sangrar, revelada por hematuria, sangre en el aspirado endotraqueal, aspirado gástrico o heces, y supuración de los sitios de punción.

Diseño del estudio Los lactantes de cada unidad fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento por medio de tarjetas en sobres opacos cerrados. Cada lactante recibió tres dosis de ibuprofeno intravenoso (Pedea, Orphan Europe, París, Francia) según el régimen estándar: una dosis inicial de 10 mg/kg, seguida de dos dosis de 5 mg/kg cada una, a las 24 y 48 horas ; o en régimen de dosis altas: una dosis inicial de 20 mg/kg, seguida de dos dosis de 10 mg/kg cada una, después de 24 y 48 horas. El tratamiento se inició entre las 12 y las 24 horas de edad y la medicación se infundió continuamente durante un período de 15 minutos.

Cuando el conducto arterioso seguía siendo permeable después del tratamiento asignado aleatoriamente en un paciente de cualquier grupo, se administró un segundo curso de ibuprofeno en dosis altas (20-10-10 mg/kg/día) como tratamiento no aleatorio, comenzando 24 horas después del tratamiento. última dosis del primer curso. Si existía contraindicación para el segundo tratamiento farmacológico, o si esta terapia tampoco lograba promover el cierre ductal, el tratamiento posterior farmacológico y/o quirúrgico del CAP quedaba a criterio de cada centro.

La concentración de ibuprofeno en plasma se midió en muestras de sangre obtenidas 15 minutos después de la primera dosis de ibuprofeno y 24 horas después de la última dosis 6 usando cromatografía líquida de alta presión (HPLC), como se describió previamente [11].

Ecocardiografía La primera ecografía cardíaca se realizó entre las 12 y las 24 horas de vida para comprobar la normalidad de la anatomía cardíaca, descartar la posibilidad de cardiopatía congénita con flujo sanguíneo pulmonar o sistémico "ductus dependiente" e hipertensión pulmonar, y evaluar la PDA. El diagnóstico de PDA hemodinámicamente significativo que requería tratamiento se realizó mediante la demostración ecocardiográfica de un cortocircuito ductal de izquierda a derecha, con una relación entre la aurícula izquierda y la raíz aórtica > 1,3 o un tamaño ductal > 1,5 mm 12. En los pacientes incluidos se repitió la ecocardiografía después de cada dosis de ibuprofeno (12-24 horas después de la última dosis del tratamiento asignado) y a los 7+1, 15+2, 30+2 días de vida para detectar una posible reapertura del CAP . Todos los estudios ecocardiográficos fueron realizados por médicos que desconocían las asignaciones de tratamiento de los bebés.

La ingesta de líquidos se guió por el peso corporal, las concentraciones séricas de sodio y la osmolalidad sérica. La ingesta diaria de líquidos comenzó con 70-80 ml por kilogramo y se incrementó en 10-20 ml/kg/día hasta 150 ml/kg al final de la primera semana de vida.

Para el tratamiento del SDR, los lactantes recibieron oxigenoterapia, asistencia respiratoria (presión positiva continua nasal, ventilación activada por el paciente, ventilación oscilatoria de alta frecuencia) y tratamiento con surfactante de rescate (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia: primera dosis: 200 mg /kg; siguiente dosis: 100 mg/kg).

Edad gestacional, peso al nacer, sexo, tipo de parto, tratamiento prenatal con esteroides y principales patologías maternas del embarazo (parto pretérmino no inducido, trastornos hipertensivos, ruptura prematura de membranas, desprendimiento prematuro de placenta, restricción del crecimiento intrauterino), FIO2 más alta y presión media en vía aérea ( MAP) valores, tipo y duración del soporte respiratorio, necesidad de surfactante; Se registró la ingesta diaria de líquidos durante la primera semana de vida y la necesidad de dopmina/dobutamina o plasma para la hipotensión de cada lactante. La creatinina sérica se dosificó a los 1, 3 y 7 días de vida, mientras que la diuresis diaria se midió a través de su recolección en bolsas adhesivas de orina durante la primera semana de vida. La oliguria se definió como una producción de orina <1 ml/kg/h durante un período de recolección de 24 horas. Además, se midió el recuento de plaquetas a los 1, 3 y 7 días de vida y se registraron trastornos hemorrágicos (revelados por hematuria, sangre en el aspirado endotraqueal, aspirado gástrico o heces y exudación de los sitios de punción) durante la primera semana de vida. la vida.

Para cada lactante se informó: la aparición de HIC e HIC y hemorragia periventricular (PVL) [13,14], BPD [15], retinopatía del prematuro (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], mortalidad y duración de la hospitalización.

Análisis estadístico El criterio principal de valoración del estudio fue evaluar la tasa de éxito en el cierre del PDA con ibuprofeno. Los investigadores consideraron que el fracaso del ibuprofeno era la falta de cierre del PDA al final del primer curso de ibuprofeno en los grupos de régimen estándar y de dosis alta. Sobre la base de los datos y de acuerdo con los datos de la literatura 3-5, los investigadores asumieron una tasa de fracaso del 25 % en el grupo tratado con el régimen estándar de ibuprofeno. Por lo tanto, para detectar como estadísticamente significativa una disminución de la tasa de fracaso del 20 % (al 5 %) en el grupo tratado con el régimen alto de ibuprofeno, los investigadores calcularon que era necesario un tamaño de muestra de al menos 34 lactantes en cada grupo con una potencia de 0,80 y α=0,05.

Las características clínicas de los dos grupos se describieron mediante valores medios y desviación estándar, o valores medianos y rango, o mediante tasa y porcentaje. Se utilizaron la prueba t, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y la prueba exacta de Fisher para comparar datos continuos normalmente distribuidos, datos continuos no paramétricos y datos categóricos, respectivamente.

Los criterios de valoración secundarios fueron la evaluación de la eficacia del ciclo de ibuprofeno en dosis altas para cerrar el CAP refractario al primer ciclo de ibuprofeno; posible asociación entre el régimen de dosis, la aparición de efectos adversos y el nivel plasmático de ibuprofeno; comparación de la incidencia de HIC, FPV, ROP, ECN, DBP, sepsis, muerte y duración de la estancia hospitalaria en los dos grupos.

Se realizó una regresión logística múltiple para evaluar la influencia de los factores predictivos en la tasa de CAP después del primer curso de ibuprofeno; los factores que analizaron los investigadores fueron la edad gestacional, el sexo, el peso al nacer, el uso o no de glucocorticoides prenatales, los valores más altos de FIO2 y MAP, la asignación al grupo de régimen estándar o de dosis alta de ibuprofeno. Las estimaciones del efecto se expresan como riesgo relativo (RR) con límites de confianza del 95 % basados ​​en la probabilidad del perfil.

REFERENCIAS

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