早産児の動脈管開存症（PDA）に対する高用量イブプロフェン

動脈管 (PDA) の開通性は、呼吸窮迫症候群 (RDS) に苦しむ早産児によく見られる合併症であり、妊娠 28 週未満の早産児の 60% から 70% が PDA の医学的または外科的治療を受けています [1]。 . RDS を複雑にする管を通る左から右へのシャントを有する新生児は、呼吸不全が高く、生存率が低く、頭蓋内出血 (ICH)、気管支肺異形成 (BPD)、および壊死性腸炎 (NEC) のリスクが高い [2]。 したがって、左から右への大幅なシャントが発生する前に、PDA の閉鎖が示されます。

動脈管開存症はインドメタシンとイブプロフェンの静脈内投与で効果的に治療でき、乳児の 60% から 80% で永久的な動脈管閉鎖をもたらします [3-5]。 しかし、イブプロフェンで治療された早産児は、インドメタシンで治療された患者よりも血清クレアチニン値が低く、尿量が多く、望ましくない臓器血流の減少と血管収縮の副作用が少ない [4]。

最近、スペランディオ等。高用量のインドメタシン (1 mg/kg: 通常の用量の 5 倍) は、在胎週数が 33 週未満の乳児の 98.5% で PDA を閉鎖するのに安全かつ効果的であると報告し、PDA の閉鎖率が累積時間に関連していることを実証しました。与えられたインドメタシンの用量[6]。 さらに、Desfrere 等。現在推奨されているイブプロフェンの用量レジメン (10-5-5 mg/kg/日) は、高用量レジメン (20-10-10 mg /kg/日) は、満足のいくものではありませんが、関連する副作用がなく、PDA を閉じる可能性 (54.8%) が高いことに関連している可能性があります [7]。 さらに、Hirt らは、薬物動態学的所見に基づいて、出生後のイブプロフェンの用量レジメンを、生後 70 時間未満の早産児の 10-5-5 mg/kg/日から 14-7-7 mg/日に増やすことを提案しました。 70-108 時間の乳児では kg/日、108-180 時間の乳児では 18-9-9 mg/kg/日 [8]。

これらの研究 [6-8] は、PDA の治療中の未熟児における個人間の薬物動態および薬力学的変動が大きいため、薬理学的な PDA 閉鎖の失敗は標準的な用量レジメンの不備による可能性があることを示唆している [9,10]。

研究者らは、実際に推奨されている用量よりも高いイブプロフェン用量によるPDAの早期治療は、関連する有害作用の発生を増加させることなく、在胎週数が29週未満の早産児の閉鎖率を高める可能性があるという仮説を立てました. この仮説を評価するために、研究者は多施設無作為対照研究を計画し、現在のイブプロフェン レジメンと高用量レジメンの有効性を比較して、PDA を終了させました。

材料と方法 患者 4 つの三次新生児集中治療室が試験に参加しました (フィレンツェのカレッジ大学病院、トリノのサンタナ大学病院、ボーゼンの地域病院、ミラノの IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico)。 この研究は、各センターの医療倫理委員会によって承認されました。 新生児は、両親から書面によるインフォームド コンセントを得た後に登録されました。

登録の基準は、在胎週数が 29 週未満でした。有意なPDAの心エコー検査の証拠; 12時間から24時間の年齢;呼吸補助を必要とするRDS。 除外基準は、主要な先天異常でした。生命を脅かす感染症または胎児水腫;肺高血圧症;イブプロフェンの最初のコースが終了する前の死亡;先行する 12 時間の尿量が 1 時間あたり体重 1 キログラムあたり 1 ml 未満（最初の投与を除く）;血清クレアチニン濃度が1.5 mg / dL（1リットルあたり129μmol）を超える;血小板数が 50,000/mm3 未満。血尿、気管内吸引物、胃吸引物、または便中の血液、および穿刺部位からのにじみ出しによって明らかになる出血傾向。

研究デザイン 各ユニットの乳児は、密封された不透明な封筒に入ったカードを使用して、無作為に治療グループに割り当てられました。 各乳児は、標準レジメンに従って静脈内イブプロフェン (Pedea、Orphan Europe、パリ、フランス) の 3 回投与を受けました: 10 mg/kg の初期投与量、続いて 24 および 48 時間後にそれぞれ 5 mg/kg の 2 回投与;または高用量レジメン: 20 mg/kg の初期用量、続いて 24 および 48 時間後にそれぞれ 10 mg/kg の 2 回の用量。 治療は生後 12 ～ 24 時間で開始され、薬剤は 15 分間にわたって継続的に注入されました。

いずれかの群の患者に無作為に割り当てられた治療後も動脈管がまだ開通していたとき、無作為化されていない治療として高用量 (20-10-10 mg/kg/日) のイブプロフェンの 2 回目のコースが投与され、その 24 時間後に開始されました。最初のコースの最後の投与。 2回目の薬理学的治療に禁忌があった場合、またはこの治療法でも管閉鎖を促進できなかった場合、その後のPDAの薬理学的および/または外科的治療は各センターの裁量に委ねられました.

血漿イブプロフェン濃度は、イブプロフェンの最初の投与から 15 分後、および最後の投与から 24 時間後に得られた血液サンプルで、前述のように高圧液体クロマトグラフィー (HPLC) を使用して測定されました [11]。

心エコー検査 最初の心臓超音波検査は、生後 12 ～ 24 時間で行われ、心臓の解剖学的構造の正常性を確認し、「導管依存性」の肺または全身の血流と肺高血圧症を伴う先天性心疾患の可能性を除外し、 PDA。 治療を必要とする血行力学的に重要な PDA の診断は、左心房と大動脈起始部の比が 1.3 を超えるか、管のサイズが 1.5 mm を超える管の左から右へのシャントの心エコー検査によって行われました 12。 登録された患者では、イブプロフェンの各投与後（割り当てられた治療の最後の投与の12〜24時間後）および生後7 + 1、15 + 2、30 + 2日に心エコー検査が繰り返され、PDAの再開の可能性が検出されました. すべての心エコー研究は、乳児の治療割り当てを知らなかった医師によって行われました。

水分摂取量は、体重、血清ナトリウム濃度、および血清浸透圧によって導かれました。 1 日あたりの水分摂取量は 1 キログラムあたり 70 ～ 80 ml から始まり、生後 1 週間の終わりには 10 ～ 20 ml/kg ずつ増加し、150 mL/kg まで増加しました。

RDSの治療のために、乳児は酸素療法、呼吸サポート（鼻持続陽圧、患者誘発換気、高頻度振動換気）、レスキューサーファクタント治療（Curosurf、Chiesi Farmaceutici Spa、パルマ、イタリア：初回用量：200 mg）を受けました。 /kg; 次の用量: 100 mg/kg)。

妊娠期間、出生時体重、性別、分娩の種類、出生前のステロイド治療、および母体の主な妊娠の病状 (早産の非誘発分娩、高血圧性疾患、早期破水、胎盤早期剥離、子宮内発育制限)、最高 FIO2 および平均気道内圧 ( MAP) 値、呼吸補助の種類と持続時間、サーファクタントの必要性。生後1週間の毎日の水分摂取量、および低血圧のためのドプミン/ドブタミンまたは血漿の必要性が各乳児について記録されました。 血清クレアチニンは、生後 1、3、および 7 日目に投与され、毎日の尿量は、生後 1 週間に粘着性尿バッグに収集して測定されました。 乏尿は、24 時間の収集期間中の尿量が 1 ml/kg/h 未満であると定義されました。 さらに、生後 1、3、および 7 日の時点で血小板数を測定し、出血障害 (血尿、気管内吸引液、胃吸引液、または便中の血液、および穿刺部位からのにじみ出しによって明らかになる) を生後 1 週間目に記録しました。生活。

各乳児について報告された: ICH および ICH および脳室周囲出血 (PVL) [13,14]、BPD [15]、未熟児網膜症 (ROP) [16]、NEC [17]、敗血症 [18]、死亡率そして入院期間。

統計分析 この研究の主要評価項目は、イブプロフェンを使用して PDA を閉じる成功率を評価することでした。 研究者は、イブプロフェンの失敗は、標準および高用量レジメン群の両方で、イブプロフェンの最初のコースの終わりにPDA閉鎖の欠如であると考えました. データに基づいて、文献 3 ～ 5 のデータと一致して、研究者は、標準的なイブプロフェン レジメンで治療されたグループの失敗率を 25% と仮定しました。 したがって、高イブプロフェンレジメンで治療されたグループで統計的に有意な 20% の失敗率の減少 (5% まで) を検出するために、研究者は、各グループで少なくとも 34 人の乳児のサンプルサイズが検出力で必要であると計算しました。 0.80およびα= 0.05の。

2 つのグループの臨床的特徴は、平均値と標準偏差、または中央値と範囲、または割合とパーセンテージによって記述されました。 t 検定、ウィルコクソン順位和検定、およびフィッシャーの直接確率検定を使用して、連続正規分布データ、ノンパラメトリック連続データ、およびカテゴリ データをそれぞれ比較しました。

副次評価項目は、最初のイブプロフェン コースに不応の PDA を閉じる際の高用量イブプロフェン コースの有効性の評価でした。用量レジメン、副作用の発生、およびイブプロフェンの血漿中濃度との関連の可能性。 2つのグループにおけるICH、PVL、ROP、NEC、BPD、敗血症、死亡および入院期間の発生率の比較。

1回目のイブプロフェンコース後のPDA率に対する予測因子の影響を評価するために、複数のロジスティック回帰が実行されました。研究者が分析した要因は、妊娠期間、性別、出生時体重、出生前グルココルチコイドの使用または不使用、最高の FIO2 および MAP 値、標準または高用量のイブプロフェン レジメン グループへの割り当てでした。 効果の推定値は、プロファイルの可能性に基づく 95% 信頼限界の相対リスク (RR) として表されます。

参考文献

1. クライマン RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. ハムリックSE等。 小児科 2010;125:1020-1030。
3. 板橋一等 J Pediatr 2003;143:203-207。
4. トーマス RL 等。 Eur J Pediatr 2005;164:135-40。
5. Gournay V等。 ランセット。 2004;364:1939-44。
6. スペランディオ M ら。 小児科 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L ら。 J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32。
8. ハート D ら。 Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36。
9. ヴァン・オーバーマイア B ら。 Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43。
10. Seybert HP等。 Eur J Pediatr 1983;141:71-6。
11. レイEら。 British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5。
12. Varvarigou A等。 JAMA 1996;275:539-44。
13. Papile LS等。 J Pediatr 1978;92:529-34。
14. De Vries LS ら。 Beha Brain Res 1992;49:1-6。
15. Ehrenkranz RA等。 小児科 2005;116:1353-60。
16. 未熟児網膜症分類委員会。 Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4。
17. Bell MJ et al.Ann Surg 1978;187:1-12。
18. 米国小児科学会の薬物委員会、胎児および新生児委員会、感染症委員会。 小児科 1980;65:1047-53。