Hochdosiertes Ibuprofen bei persistierendem Ductus Arteriosus (PDA) bei Frühgeborenen

Die Durchgängigkeit des Ductus arteriosus (PDA) ist eine häufige Komplikation bei Frühgeborenen, die an Atemnotsyndrom (RDS) leiden, und 60 % bis 70 % der Frühgeborenen < 28 Schwangerschaftswochen erhalten eine medizinische oder chirurgische Therapie für einen PDA [1]. . Neugeborene mit einem Links-Rechts-Shunt durch den Ductus, der ihr RDS verkompliziert, haben ein höheres respiratorisches Versagen, eine niedrigere Überlebensrate und ein erhöhtes Risiko für intrakranielle Blutungen (ICH), bronchopulmonale Dysplasie (BPD) und nekrotisierende Enterokolitis (NEC) [2]. Daher ist ein Schließen des PDA indiziert, bevor ein signifikanter Links-Rechts-Shunt auftritt.

Ein offener Ductus arteriosus kann effektiv mit intravenösem Indomethacin und Ibuprofen behandelt werden, was bei 60 % bis 80 % der Säuglinge zu einem dauerhaften Ductusverschluss führt [3-5]. Mit Ibuprofen behandelte Frühgeborene weisen jedoch niedrigere Serumkreatininwerte, eine höhere Urinausscheidung und weniger unerwünschte verminderte Organdurchblutung und vasokonstriktive Nebenwirkungen auf als mit Indomethacin behandelte Patienten [4].

Sperandio et al. berichteten, dass hohe Indomethacin-Dosen (1 mg/kg: das Fünffache der üblichen Dosis) bei 98,5 % der Säuglinge mit einem Gestationsalter < 33 Wochen beim Schließen von PDA sicher und wirksam waren, und zeigten, dass die Schließungsrate von PDA mit der kumulativen zusammenhing Dosis des gegebenen Indomethacins [6]. Darüber hinaus beschreiben Desfrere et al. zeigten, dass das derzeit empfohlene Dosierungsschema von Ibuprofen (10-5-5 mg/kg/Tag) mit einer geringen geschätzten Wahrscheinlichkeit (30,6 %) des Schließens von PDA bei Säuglingen verbunden ist, während ein hochdosiertes Schema (20-10-10 mg /kg/Tag) könnte mit einer größeren, wenn auch unbefriedigenden Wahrscheinlichkeit (54,8 %) des Schließens von PDA ohne relevante Nebenwirkungen assoziiert sein [7]. Darüber hinaus schlugen Hirt et al. basierend auf pharmakokinetischen Erkenntnissen vor, das Dosierungsschema von Ibuprofen während der postnatalen Phase von 10-5-5 mg/kg/Tag bei Frühgeborenen im Alter von <70 h auf 14-7-7 mg/Tag zu erhöhen. kg/Tag bei Säuglingen im Alter von 70–108 h und 18–9–9 mg/kg/Tag bei Säuglingen im Alter von 108–180 h [8].

Diese Studien [6-8] deuten darauf hin, dass das Versagen des pharmakologischen PDA-Verschlusses auf die Unzulänglichkeit des Standarddosisschemas aufgrund großer interindividueller pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Schwankungen bei Frühgeborenen während der Behandlung von PDA zurückzuführen sein könnte [9,10].

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass die frühzeitige Behandlung von PDA mit Ibuprofen-Dosen, die höher sind als die tatsächlich empfohlenen, die Schließungsrate bei Frühgeborenen mit einem Gestationsalter von < 29 Wochen erhöhen könnte, ohne das Auftreten von damit verbundenen Nebenwirkungen zu erhöhen. Um diese Hypothese zu bewerten, planten die Forscher eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, um die Wirksamkeit der aktuellen Ibuprofen-Therapie mit der einer Hochdosis-Therapie bei abschließendem PDA zu vergleichen.

MATERIAL UND METHODEN Patienten Vier tertiäre Neugeborenen-Intensivstationen nahmen an der Studie teil (das Universitätskrankenhaus Careggi in Florenz, das Universitätskrankenhaus Sant'Anna in Turin, das Regionalkrankenhaus in Bozen, das IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico in Mailand). Die Studie wurde von der medizinischen Ethikkommission jedes Zentrums genehmigt. Neugeborene wurden aufgenommen, nachdem eine schriftliche Einverständniserklärung ihrer Eltern eingeholt worden war.

Die Aufnahmekriterien waren ein Gestationsalter < 29 Wochen; ein echokardiographischer Nachweis eines signifikanten PDA; ein Alter von 12 bis 24 Stunden; und RDS, das eine Atemunterstützung erfordert. Ausschlusskriterien waren schwere angeborene Anomalien; lebensbedrohliche Infektion oder Hydrops fetalis; pulmonale Hypertonie; Tod vor Abschluss der ersten Behandlung mit Ibuprofen; Urinausscheidung unter 1 ml pro Kilogramm Körpergewicht pro Stunde während der vorangegangenen 12 Stunden (mit Ausnahme der ersten Dosis); eine Serumkreatininkonzentration von >1,5 mg/dL (129 μmol pro Liter); eine Thrombozytenzahl von <50.000/mm3; eine Blutungsneigung, erkennbar an Hämaturie, Blut im Endotracheal-Aspirat, Magen-Aspirat oder im Stuhl und Nässen aus Punktionsstellen.

Studiendesign Die Säuglinge in jeder Einheit wurden mittels Karten in versiegelten undurchsichtigen Umschlägen nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsgruppe zugeordnet. Jeder Säugling erhielt drei Dosen Ibuprofen intravenös (Pedea, Orphan Europe, Paris, Frankreich), entweder gemäß dem Standardschema: eine Anfangsdosis von 10 mg/kg, gefolgt von zwei Dosen von jeweils 5 mg/kg nach 24 und 48 Stunden ; oder bei Hochdosis-Schema: eine Anfangsdosis von 20 mg/kg, gefolgt von zwei Dosen von jeweils 10 mg/kg nach 24 und 48 Stunden. Die Behandlung wurde im Alter von 12 bis 24 Stunden begonnen und das Medikament wurde kontinuierlich über einen Zeitraum von 15 Minuten infundiert.

Wenn der Ductus arteriosus nach der randomisierten Behandlung bei einem Patienten in einer der beiden Gruppen immer noch offen war, wurde eine zweite Ibuprofen-Behandlung in hoher Dosis (20-10-10 mg/kg/Tag) als nicht-randomisierte Behandlung verabreicht, beginnend 24 Stunden nach der letzte Dosis des ersten Kurses. Wenn eine Kontraindikation für die zweite pharmakologische Behandlung bestand oder diese Therapie ebenfalls keinen Duktusverschluss förderte, lag die anschließende pharmakologische und/oder chirurgische Behandlung des PDA im Ermessen des jeweiligen Zentrums.

Die Ibuprofen-Plasmakonzentration wurde in Blutproben gemessen, die 15 Minuten nach der ersten Ibuprofen-Dosis und 24 Stunden nach der letzten Dosis 6 unter Verwendung von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), wie zuvor beschrieben, entnommen wurden [11].

Echokardiographie Die erste Herz-Ultraschalluntersuchung wurde im Alter von 12 bis 24 Stunden durchgeführt, um die Normalität der Herzanatomie festzustellen, die Möglichkeit einer angeborenen Herzerkrankung mit "duktusabhängigem" pulmonalem oder systemischem Blutfluss und pulmonaler Hypertonie auszuschließen und zu beurteilen PDA. Die Diagnose eines hämodynamisch signifikanten, behandlungsbedürftigen PDA wurde durch den echokardiographischen Nachweis eines duktalen Links-Rechts-Shunts mit einem Verhältnis von linkem Vorhof zu Aortenwurzel > 1,3 oder einer Duktusgröße > 1,5 mm gestellt 12. Bei eingeschlossenen Patienten wurde die Echokardiographie nach jeder Ibuprofen-Dosis (12-24 Stunden nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung) und nach 7+1, 15+2, 30+2 Lebenstagen wiederholt, um eine mögliche Wiederaufnahme der PDA zu erkennen . Alle echokardiographischen Studien wurden von Ärzten durchgeführt, die die Behandlungsaufgaben der Säuglinge nicht kannten.

Die Flüssigkeitsaufnahme richtete sich nach dem Körpergewicht, den Serumnatriumkonzentrationen und der Serumosmolalität. Die tägliche Flüssigkeitsaufnahme begann mit 70-80 ml pro Kilogramm und wurde um 10-20 ml/kg/Tag bis auf 150 ml/kg am Ende der ersten Lebenswoche gesteigert.

Zur Behandlung von RDS erhielten Säuglinge Sauerstofftherapie, Atemunterstützung (kontinuierlicher nasaler Überdruck, patientengesteuerte Beatmung, Hochfrequenz-Oszillationsbeatmung) und Rettungsbehandlung mit Surfactant (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien: erste Dosis: 200 mg /kg; folgende Dosis: 100 mg/kg).

Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geschlecht, Entbindungsart, pränatale Steroidbehandlung und Hauptpathologien der mütterlichen Schwangerschaft (nicht induzierte vorzeitige Wehen, hypertensive Störungen, vorzeitiger Blasensprung, Plazentaablösung, intrauterine Wachstumsrestriktion), höchster FIO2 und mittlerer Atemwegsdruck ( MAP)-Werte, Art und Dauer der Atemunterstützung, Tensidbedarf; die tägliche Flüssigkeitsaufnahme während der 1. Lebenswoche und der Bedarf an Dopmin/Dobutamin oder Plasma bei Hypotonie wurden für jeden Säugling aufgezeichnet. Serum-Kreatinin wurde am 1., 3. und 7. Lebenstag dosiert, während die tägliche Urinausscheidung durch Sammeln in klebenden Urinbeuteln während der 1. Lebenswoche gemessen wurde. Oligurie wurde als Urinausscheidung < 1 ml/kg/h während einer 24-stündigen Sammelperiode definiert. Darüber hinaus wurde die Thrombozytenzahl am 1., 3. und 7. Lebenstag gemessen und Blutungsstörungen (wie durch Hämaturie, Blut im endotrachealen Aspirat, Magenaspirat oder im Stuhl und Sickern aus Punktionsstellen) wurden während der 1. Woche aufgezeichnet Leben.

Für jeden Säugling wurden berichtet: das Auftreten von ICH und ICH und periventrikulärer Blutung (PVL) [13,14], BPD [15], Frühgeborenenretinopathie (ROP) [16], NEC [17], Sepsis [18], Mortalität und Dauer des Krankenhausaufenthaltes.

Statistische Analyse Der primäre Endpunkt der Studie war die Bewertung der Erfolgsquote beim Abschluss der PDA unter Verwendung von Ibuprofen. Die Forscher betrachteten das Versagen von Ibuprofen als fehlenden PDA-Verschluss am Ende des ersten Ibuprofen-Zyklus sowohl in der Standard- als auch in der Hochdosis-Gruppe. Auf Basis der Daten und in Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur 3-5 gingen die Untersucher von einer Versagensrate von 25 % in der mit dem Standard-Ibuprofen-Regime behandelten Gruppe aus. Um also eine Abnahme der Misserfolgsrate von 20 % (auf 5 %) in der Gruppe, die mit dem hohen Ibuprofen-Regime behandelt wurde, als statistisch signifikant zu erkennen, berechneten die Forscher, dass eine Stichprobengröße von mindestens 34 Säuglingen in jeder Gruppe mit einer Power erforderlich war von 0,80 und α = 0,05.

Klinische Merkmale der beiden Gruppen wurden durch Mittelwerte und Standardabweichung oder Medianwerte und Spannweite oder durch Rate und Prozentsatz beschrieben. Der t-Test, der Wilcoxon-Rangsummentest und der exakte Fisher-Test wurden verwendet, um kontinuierlich normalverteilte Daten, nichtparametrische kontinuierliche Daten bzw. kategoriale Daten zu vergleichen.

Sekundäre Endpunkte waren die Bewertung der Wirksamkeit des hochdosierten Ibuprofen-Zyklus beim Abschluss einer PDA-Refraktärzeit gegenüber dem ersten Ibuprofen-Zyklus; möglicher Zusammenhang zwischen Dosierungsschema, Auftreten von Nebenwirkungen und Ibuprofen-Plasmaspiegel; Vergleich der Inzidenz von ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, Sepsis, Tod und Krankenhausaufenthaltsdauer in den beiden Gruppen.

Eine multiple logistische Regression wurde durchgeführt, um den Einfluss prädiktiver Faktoren auf die PDA-Rate nach dem 1. Ibuprofen-Zyklus zu beurteilen; Die von den Forschern analysierten Faktoren waren Gestationsalter, Geschlecht, Geburtsgewicht, Anwendung oder Nichtanwendung von pränatalen Glukokortikoiden, höchste FIO2- und MAP-Werte, Zuordnung zur Standard- oder Hochdosis-Ibuprofen-Gruppe. Effektschätzungen werden als relatives Risiko (RR) mit profilwahrscheinlichkeitsbasierten 95 %-Konfidenzgrenzen ausgedrückt.

VERWEISE

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