Vysoká dávka ibuprofenu pro patentovaný duktus arteriosus (PDA) u předčasně narozených dětí

Průchodnost ductus arteriosus (PDA) je častou komplikací u předčasně narozených dětí trpících syndromem respirační tísně (RDS) a 60 % až 70 % předčasně narozených dětí ve věku < 28 týdnů gestace podstupuje lékařskou nebo chirurgickou léčbu PDA [1]. . Novorozenci s levopravým zkratem přes ductus, který komplikuje jejich RDS, mají vyšší respirační selhání, nižší míru přežití a zvýšené riziko intrakraniálního krvácení (ICH), bronchopulmonální dysplazie (BPD) a nekrotizující enterokolitidy (NEC) [2]. Proto je indikováno uzavření PDA dříve, než dojde k významnému zleva doprava.

Patent ductus arteriosus může být účinně léčen intravenózním indomethacinem a ibuprofenem, což vede k trvalému uzávěru duktálního kanálu u 60 % až 80 % kojenců [3–5]. U předčasně narozených dětí léčených ibuprofenem však dochází k nižším hodnotám sérového kreatininu, vyššímu výdeji moči a méně nežádoucímu snížení průtoku krve orgány a vazokonstrikčním nežádoucím účinkům než pacienti léčení indometacinem [4].

Nedávno Sperandio a spol. uvedli, že vysoké dávky indomethacinu (1 mg/kg: pětinásobek obvyklé dávky) byly bezpečné a účinné při uzavření PDA u 98,5 % kojenců s gestačním věkem < 33 týdnů, a prokázali, že míra uzavření PDA souvisela s kumulativním dávka podaného indometacinu [6]. Navíc Desfrere a kol. prokázali, že aktuálně doporučený dávkovací režim ibuprofenu (10-5-5 mg/kg/den) je spojen s nízkou odhadovanou pravděpodobností (30,6 %) uzavření PDA u kojenců, zatímco režim s vysokými dávkami (20-10-10 mg /kg/den) může být spojena s vyšší, i když neuspokojivou pravděpodobností (54,8 %) uzavření PDA, bez relevantních vedlejších účinků [7]. Kromě toho Hirt et al. na základě farmakokinetických nálezů navrhli zvýšení dávkovacího režimu ibuprofenu během postnatálního období z 10-5-5 mg/kg/den u předčasně narozených dětí <70 h na 14-7-7 mg/ kg/den u kojenců ve věku 70–108 hodin a 18–9–9 mg/kg/den u kojenců ve věku 108–180 hodin [8].

Tyto studie [6–8] naznačují, že selhání farmakologického uzávěru PDA může být způsobeno nedostatečností standardního dávkovacího režimu kvůli velkým interindividuálním farmakokinetickým a farmakodynamickým odchylkám u předčasně narozených dětí během léčby PDA [9,10].

Výzkumníci předpokládali, že časná léčba PDA dávkami ibuprofenu vyššími, než jsou skutečně doporučené, může zvýšit míru uzavření u předčasně narozených dětí s gestačním věkem <29 týdnů, aniž by se zvýšil výskyt souvisejících nežádoucích účinků. K posouzení této hypotézy výzkumníci naplánovali multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii s cílem porovnat účinnost současného režimu ibuprofenu s účinností režimu s vysokou dávkou při uzavření PDA.

MATERIÁL A METODY Pacienti Testu se účastnily čtyři jednotky terciární neonatální intenzivní péče (Univerzitní nemocnice Careggi ve Florencii, Univerzitní nemocnice Sant'Anna v Turíně, Oblastní nemocnice v Bozenu, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico v Miláně). Studie byla schválena lékařskou etickou komisí každého centra. Novorozenci byli zapsáni po obdržení písemného informovaného souhlasu od jejich rodičů.

Kritériem pro zařazení do studie byl gestační věk <29 týdnů; echokardiografický důkaz významného PDA; věk 12 až 24 hodin; a RDS vyžadující podporu dýchání. Kritéria vyloučení byly hlavní vrozené anomálie; život ohrožující infekce nebo hydrops fetalis; Plicní Hypertenze; úmrtí před ukončením prvního cyklu ibuprofenu; výdej moči pod 1 ml na kilogram tělesné hmotnosti za hodinu během předchozích 12 hodin (s výjimkou první dávky); koncentrace sérového kreatininu >1,5 mg/dl (129 μmol na litr); počet krevních destiček <50 000/mm3; sklon ke krvácení, který se projevuje hematurií, krví v endotracheálním aspirátu, žaludečním aspirátu nebo stolici a vytékáním z míst vpichu.

Návrh studie Děti v každé jednotce byly náhodně rozděleny do léčebné skupiny pomocí karet v zapečetěných neprůhledných obálkách. Každé dítě dostalo tři dávky ibuprofenu intravenózně (Pedea, Orphan Europe, Paříž, Francie) buď podle standardního režimu: počáteční dávka 10 mg/kg, po 24 a 48 hodinách dvě dávky po 5 mg/kg ; nebo při režimu s vysokou dávkou: počáteční dávka 20 mg/kg, po níž následují dvě dávky po 10 mg/kg po 24 a 48 hodinách. Léčba byla zahájena ve věku 12 až 24 hodin a léčivo bylo podáváno nepřetržitě po dobu 15 minut.

Když byl ductus arteriosus po randomizované léčbě stále průchodný u pacienta v obou skupinách, byl podán druhý cyklus vysokých dávek ibuprofenu (20-10-10 mg/kg/den) jako nerandomizovaná léčba, která začala 24 hodin po poslední dávka prvního cyklu. Pokud se vyskytla kontraindikace druhé farmakologické léčby, nebo pokud tato terapie také nedokázala podpořit duktální uzávěr, byla následná farmakologická a/nebo chirurgická léčba PDA na uvážení každého centra.

Plazmatická koncentrace ibuprofenu byla měřena ve vzorcích krve získaných 15 minut po první dávce ibuprofenu a 24 hodin po poslední dávce 6 pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC), jak bylo popsáno dříve [11].

Echokardiografie První ultrazvukové vyšetření srdce bylo provedeno ve věku 12 až 24 hodin, aby se zjistila normalita srdeční anatomie, aby se vyloučila možnost vrozené srdeční choroby s "ductus dependentním" plicním nebo systémovým průtokem krve a plicní hypertenzí a aby se vyhodnotila PDA. Diagnóza hemodynamicky významného PDA vyžadujícího léčbu byla stanovena echokardiografickým průkazem duktálního levopravého zkratu s poměrem levé síně a kořene aorty > 1,3 nebo velikostí duktu > 1,5 mm 12. U zařazených pacientů byla echokardiografie opakována po každé dávce ibuprofenu (12-24 hodin po poslední dávce přidělené léčby) a v 7+1, 15+2, 30+2 dnech života k detekci možného opětovného otevření PDA . Všechny echokardiografické studie byly provedeny lékaři, kteří nevěděli o léčebných úkolech kojenců.

Příjem tekutin se řídil tělesnou hmotností, koncentrací sodíku v séru a osmolalitou séra. Denní příjem tekutin začínal na 70-80 ml na kilogram a byl zvýšen o 10-20 ml/kg/den až na 150 ml/kg na konci prvního týdne života.

K léčbě RDS kojenci dostávali oxygenoterapii, respirační podporu (nosní kontinuální pozitivní tlak, ventilace spouštěná pacientem, vysokofrekvenční oscilační ventilace) a léčbu záchranným surfaktantem (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Itálie: první dávka: 200 mg /kg, následující dávka: 100 mg/kg).

Gestační věk, porodní hmotnost, pohlaví, typ porodu, prenatální léčba steroidy a hlavní těhotenské patologie matky (předčasný nevyvolaný porod, hypertenzní poruchy, předčasné prasknutí blan, abruptio placentae, omezení intrauterinního růstu), nejvyšší FIO2 a střední tlak v dýchacích cestách ( hodnoty MAP, typ a trvání podpory dýchání, potřeba surfaktantu; U každého kojence byl zaznamenáván denní příjem tekutin během 1. týdne života a potřeba dopminu/dobutaminu nebo plazmy pro hypotenzi. Sérový kreatinin byl dávkován v 1., 3. a 7. dni života, přičemž denní výdej moči byl měřen jeho sběrem do adhezivních močových sáčků během 1. týdne života. Oligurie byla definována jako výdej moči <1 ml/kg/h během 24hodinového období sběru. Kromě toho byl měřen počet krevních destiček v 1., 3. a 7. dni života a během 1. týdne byly zaznamenávány krvácivé poruchy (odhalené hematurií, krví v endotracheálním aspirátu, žaludečním aspirátu nebo stolici a výtokem z míst vpichu). život.

U každého kojence byly hlášeny: výskyt ICH a ICH a periventrikulární krvácení (PVL) [13,14], BPD [15], retinopatie nedonošených (ROP) [16], NEC [17], sepse [18], mortalita a trvání hospitalizace.

Statistická analýza Primárním cílem studie bylo vyhodnotit úspěšnost uzavření PDA pomocí ibuprofenu. Vyšetřovatelé považovali selhání ibuprofenu za nedostatečné uzavření PDA na konci prvního cyklu ibuprofenu ve skupině se standardním i vysokodávkovým režimem. Na základě údajů a ve shodě s údaji z literatury 3-5 předpokládali výzkumníci míru selhání 25 % ve skupině léčené standardním režimem ibuprofenu. Pro zjištění statisticky významného snížení míry selhání o 20 % (na 5 %) ve skupině léčené režimem s vysokým obsahem ibuprofenu tedy výzkumníci vypočítali, že je nutný vzorek o velikosti alespoň 34 kojenců v každé skupině při výkonu. 0,80 a a=0,05.

Klinické charakteristiky obou skupin byly popsány středními hodnotami a směrodatnou odchylkou nebo středními hodnotami a rozmezím nebo četností a procentem. K porovnání spojitých normálně rozdělených dat, neparametrických spojitých dat a kategoriálních dat byly použity t-test, Wilcoxonův rank-sum test a Fisherův exaktní test.

Sekundárními cíli bylo hodnocení efektivity léčby vysokými dávkami ibuprofenu při uzavírání PDA refrakterního na první léčbu ibuprofenem; možná souvislost mezi dávkovacím režimem, výskytem nežádoucích účinků a plazmatickou hladinou ibuprofenu; srovnání incidence ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepse, úmrtí a délky hospitalizace v obou skupinách.

Byla provedena vícenásobná logistická regrese k posouzení vlivu prediktivních faktorů na míru PDA po 1. kúře ibuprofenu; faktory, které vyšetřovatelé analyzovali, byly gestační věk, pohlaví, porodní hmotnost, užívání nebo neužívání prenatálního glukokortikoidu, nejvyšší hodnoty FIO2 a MAP, zařazení do skupiny se standardním nebo vysokými dávkami ibuprofenu. Odhady účinku jsou vyjádřeny jako relativní riziko (RR) s 95% limity spolehlivosti na základě pravděpodobnosti profilu.

REFERENCE

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE a kol. Pediatrie 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K a kol. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL a kol. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V a kol. Lanceta. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M a kol. Pediatrie 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D a kol. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B a kol. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP a kol. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E a kol. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A a kol. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS a kol. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS a kol. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA a kol. Pediatrie 2005;116:1353-60.
16. Výbor pro klasifikaci retinopatie nedonošených. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ a kol. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. Výbor Americké pediatrické akademie pro drogy, Výbor pro plod a novorozence a Výbor pro infekční nemoci. Pediatrie 1980;65:1047-53.