Suuriannoksinen ibuprofeeni Patent Ductus Arteriosukselle (PDA) keskosille

ductus arteriosuksen (PDA) läpinäkyvyys on yleinen komplikaatio keskosilla, jotka kärsivät hengitysvaikeusoireyhtymästä (RDS), ja 60–70 % alle 28 viikon raskausviikon keskosista saa lääketieteellistä tai kirurgista hoitoa PDA:n vuoksi [1] . Vastasyntyneillä, joiden RDS:ään vaikeuttava ductus kulkee vasemmalta oikealle, on suurempi hengitysvajaus, pienempi eloonjäämisaste ja lisääntynyt kallonsisäisen verenvuodon (ICH), bronkopulmonaalisen dysplasian (BPD) ja nekrotisoivan enterokoliitin (NEC) riski [2]. Siksi PDA:n sulkeminen on osoitettu ennen kuin merkittävää vasemmalta oikealle tapahtuvaa vaihtoa tapahtuu.

Patenttia valtimotiehyitä voidaan hoitaa tehokkaasti suonensisäisellä indometasiinilla ja ibuprofeenilla, mikä johtaa pysyvään tiehyen sulkeutumiseen 60–80 %:lla vauvoista [3-5]. Ibuprofeenilla hoidetuilla keskosilla on kuitenkin alhaisemmat seerumin kreatiniiniarvot, korkeampi virtsan eritys ja vähemmän ei-toivottuja elinten verenkierron heikkenemistä ja verisuonia supistavia haittavaikutuksia kuin indometasiinilla hoidetuilla potilailla [4].

Äskettäin Sperandio et ai. ilmoitti, että suuret indometasiiniannokset (1 mg/kg: viisinkertainen tavanomaiseen annokseen verrattuna) olivat turvallisia ja tehokkaita PDA:n sulkemisessa 98,5 %:lla pikkulapsista, joiden raskausikä oli alle 33 viikkoa, ja osoittivat, että PDA:n sulkeutumisnopeus oli yhteydessä kumulatiiviseen annetun indometasiiniannoksen [6]. Lisäksi Desfrere et ai. osoitti, että tällä hetkellä suositeltu ibuprofeenin annostusohjelma (10-5-5 mg/kg/vrk) liittyy alhaiseen arvioituun PDA:n sulkeutumisen todennäköisyyteen (30,6 %) pikkulapsilla, kun taas suuriannoksinen hoito (20-10-10 mg) /kg/vrk) saattaa liittyä suurempaan, vaikkakin epätyydyttävään, PDA:n sulkemisen todennäköisyyteen (54,8 %) ilman merkittäviä sivuvaikutuksia [7]. Lisäksi Hirt ym. ehdottivat farmakokineettisten löydösten perusteella ibuprofeenin annostuksen nostamista synnytyksen jälkeisenä aikana 10–5–5 mg/kg/vrk alle 70 tunnin ikäisillä keskosilla 14–7–7 mg/vrk. kg/vrk 70-108 tunnin ikäisillä vauvoilla ja 18-9-9 mg/kg/vrk 108-180 tunnin ikäisillä vauvoilla [8].

Nämä tutkimukset [6-8] viittaavat siihen, että PDA:n farmakologisen sulkemisen epäonnistuminen saattaa johtua tavanomaisen annostusohjelman riittämättömyydestä johtuen suurista yksilöiden välisistä farmakokinetiioista ja farmakodynaamisista vaihteluista keskosilla PDA-hoidon aikana [9,10].

Tutkijat olettivat, että PDA:n varhainen hoito ibuprofeeniannoksilla, jotka ylittävät todellisuudessa suositeltuja annoksia, saattaa lisätä sulkeutumisnopeutta keskosilla, joiden gestaatioikä on alle 29 viikkoa, lisäämättä siihen liittyvien haittavaikutusten esiintymistä. Tämän hypoteesin arvioimiseksi tutkijat suunnittelivat monikeskuksen satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen vertaillakseen nykyisen ibuprofeenihoidon tehokkuutta suuriannoksiseen hoitoon PDA:n sulkemisessa.

MATERIAALIT JA MENETELMÄT Potilaat Tutkimukseen osallistui neljä vastasyntyneiden korkea-asteen tehohoitoyksikköä (Careggin yliopistollinen sairaala Firenzessä, Sant'Annan yliopistollinen sairaala Torinossa, Bozenin aluesairaala, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico Milanosta). Jokaisen keskuksen lääketieteen eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Vastasyntyneet otettiin mukaan sen jälkeen, kun heidän vanhemmiltaan oli saatu kirjallinen tietoinen suostumus.

Ilmoittautumiskriteerit olivat raskausikä < 29 viikkoa; kaikukardiografinen todiste merkittävästä PDA:sta; 12-24 tunnin ikä; ja RDS vaatii hengitystukea. Poissulkemiskriteerit olivat suuria synnynnäisiä epämuodostumia; hengenvaarallinen infektio tai hydrops fetalis; keuhkoverenpainetauti; kuolema ennen ensimmäisen ibuprofeenihoidon päättymistä; virtsan eritys alle 1 ml painokiloa kohti tunnissa edellisten 12 tunnin aikana (lukuun ottamatta ensimmäistä annosta); seerumin kreatiniinipitoisuus > 1,5 mg/dl (129 μmol litrassa); verihiutaleiden määrä <50 000/mm3; verenvuototaipumus, joka ilmenee hematuriasta, veristä endotrakeaalisessa aspiraatiossa, maha-aspiraatissa tai ulosteissa ja vuoto pistokohdista.

Tutkimuksen suunnittelu Kunkin yksikön vauvat jaettiin satunnaisesti hoitoryhmään suljetuissa läpinäkymättömissä kirjekuorissa olevien korttien avulla. Jokainen lapsi sai kolme annosta suonensisäistä ibuprofeenia (Pedea, Orphan Europe, Pariisi, Ranska) joko tavallisen hoito-ohjelman mukaisesti: aloitusannos 10 mg/kg ja sen jälkeen kaksi 5 mg/kg annosta 24 ja 48 tunnin kuluttua. ; tai suuriannoksilla: aloitusannos 20 mg/kg, jota seuraa kaksi annosta 10 mg/kg 24 ja 48 tunnin kuluttua. Hoito aloitettiin 12-24 tunnin iässä ja lääkettä infusoitiin jatkuvasti 15 minuutin ajan.

Kun ductus arteriosus oli vielä avoin satunnaisesti määrätyn hoidon jälkeen jommankumman ryhmän potilaalla, annettiin toinen ibuprofeenikuuri suurena annoksena (20-10-10 mg/kg/vrk) ei-satunnaishoitona, joka aloitettiin 24 tuntia hoidon jälkeen. ensimmäisen kurssin viimeinen annos. Jos toiselle farmakologiselle hoidolle oli vasta-aihe tai jos tämä hoito ei myöskään edistänyt tiehyen sulkeutumista, myöhempi PDA:n farmakologinen ja/tai kirurginen hoito oli kunkin keskuksen harkinnassa.

Plasman ibuprofeenipitoisuus mitattiin verinäytteistä, jotka otettiin 15 minuuttia ensimmäisen ibuprofeeniannoksen jälkeen ja 24 tuntia viimeisen annoksen jälkeen 6 käyttämällä korkeapainenestekromatografiaa (HPLC), kuten aiemmin on kuvattu [11].

Ekokardiografia Ensimmäinen sydämen ultraäänitutkimus tehtiin 12-24 tunnin iässä. Tarkoituksena oli varmistaa sydämen anatomian normaaliolo, mahdollisen synnynnäisen sydänsairauden poissulkeminen, johon liittyy "ductus-riippuvaista" keuhko- tai systeemistä verenkiertoa ja keuhkoverenpainetautia, sekä keuhkoverenpainetaudin arvioimiseksi. PDA. Hemodynaamisesti merkitsevän hoitoa vaativan PDA:n diagnoosi tehtiin kaikukardiografisella demonstraatiolla duktaalista vasemmalta oikealle -shunttia, jossa vasemman eteisen ja aortan juurien välinen suhde >1,3 tai kanavan koko >1,5 mm12. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla kaikukardiografia toistettiin jokaisen ibuprofeeniannoksen jälkeen (12-24 tuntia määrätyn hoidon viimeisen annoksen jälkeen) ja 7+1, 15+2, 30+2 elinpäivänä PDA:n mahdollisen uudelleenaukion havaitsemiseksi. . Kaikki kaikukardiografiset tutkimukset suorittivat lääkärit, jotka eivät olleet tietoisia imeväisten hoitotehtävistä.

Nesteen saantia ohjattiin kehon painon, seerumin natriumpitoisuuden ja seerumin osmolaalisuuden perusteella. Päivittäinen nesteen saanti alkoi 70-80 ml:lla kilogrammaa kohti ja sitä nostettiin 10-20 ml/kg/vrk 150 ml:aan/kg asti ensimmäisen elinviikon lopussa.

RDS:n hoitoon imeväiset saivat happiterapiaa, hengitystukea (nenän jatkuva ylipaine, potilaan laukaisema ventilaatio, korkeataajuinen värähtelevä ventilaatio) ja pelastushoitoa pinta-aktiivisilla aineilla (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia: ensimmäinen annos: 200 mg /kg; seuraava annos: 100 mg/kg).

Raskausikä, syntymäpaino, sukupuoli, synnytystapa, synnytystä edeltävä steroidihoito ja tärkeimmät äidin raskauden patologiat (ennenaikainen synnytys, verenpainetaudit, kalvojen ennenaikainen repeämä, abruptio placentae, kohdunsisäinen kasvurajoitus), korkein FIO2 ja keskimääräinen hengitysteiden paine ( MAP) arvot, hengitystuen tyyppi ja kesto, pinta-aktiivisen aineen tarve; Päivittäinen nesteen saanti ensimmäisen elinviikon aikana ja dopmiinin/dobutamiinin tai plasman tarve hypotension hoitoon kirjattiin jokaiselle lapselle. Seerumin kreatiniinia annosteltiin 1, 3 ja 7 elinpäivänä, kun taas päivittäinen virtsan eritys mitattiin keräämällä se tarttuviin virtsapusseihin ensimmäisen elinviikon aikana. Oliguria määriteltiin virtsamääräksi <1 ml/kg/h 24 tunnin keräysjakson aikana. Lisäksi verihiutaleiden määrä mitattiin 1, 3 ja 7 elinpäivänä ja verenvuotohäiriöitä (kuten hematuria, veri endotrakeaalisessa aspiraatissa, maha-aspiraatissa tai ulosteessa ja tihkuminen pistoskohdista) rekisteröitiin ensimmäisellä viikolla elämää.

Jokaisesta lapsesta ilmoitettiin: ICH:n ja ICH:n ja periventrikulaarisen verenvuodon (PVL) esiintyminen [13,14], BPD [15], keskosten retinopatia (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], kuolleisuus ja sairaalahoidon kesto.

Tilastollinen analyysi Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli arvioida onnistumisastetta PDA:n sulkemisessa ibuprofeenilla. Tutkijat katsoivat, että ibuprofeenin epäonnistuminen johtui PDA:n sulkeutumisesta ensimmäisen ibuprofeenikuurin lopussa sekä vakio- että suuriannoksisissa hoito-ryhmissä. Tietojen perusteella ja kirjallisuuden 3-5 tietojen perusteella tutkijat olettivat 25 % epäonnistumisprosentin ryhmässä, jota hoidettiin tavanomaisella ibuprofeenilla. Siten havaitakseen tilastollisesti merkitsevänä epäonnistumisten vähenemisen 20 % (5 %) ryhmässä, jota hoidettiin runsaasti ibuprofeenia saaneella hoito-ohjelmalla, tutkijat laskivat, että vähintään 34 vauvan otos kussakin ryhmässä oli tarpeen teholla. 0,80 ja a = 0,05.

Kahden ryhmän kliiniset ominaisuudet kuvattiin keskiarvoilla ja standardipoikkeamilla tai mediaaniarvoilla ja vaihteluvälillä tai nopeudella ja prosentilla. t-testiä, Wilcoxonin rank-sum testiä ja Fisherin tarkkaa testiä käytettiin vertaamaan jatkuvaa normaalijakaumaa dataa, ei-parametrista jatkuvaa dataa ja kategorista dataa, vastaavasti.

Toissijaisia ​​päätepisteitä olivat suuren annoksen ibuprofeenikurssin tehokkuuden arviointi PDA-resistentin lopettamisessa ensimmäiselle ibuprofeenikurssille; mahdollinen yhteys annostusohjelman, haittavaikutusten esiintymisen ja plasman ibuprofeenitason välillä; ICH:n, PVL:n, ROP:n, NEC:n, BPD:n, sepsiksen, kuoleman ja sairaalahoidon keston ilmaantuvuuden vertailu kahdessa ryhmässä.

Usein logistinen regressio suoritettiin arvioimaan ennustavien tekijöiden vaikutusta PDA:n määrään ensimmäisen ibuprofeenikurssin jälkeen; tekijät, joita tutkijat analysoivat, olivat raskausikä, sukupuoli, syntymäpaino, synnytystä edeltävän glukokortikoidin käyttö tai käyttämättä jättäminen, korkeimmat FIO2- ja MAP-arvot, jakaminen standardi- tai suuriannoksiseen ibuprofeenihoitoryhmään. Vaikutusarviot ilmaistaan ​​suhteellisena riskinä (RR) profiilin todennäköisyyteen perustuvilla 95 %:n luottamusrajoilla.

VIITTEET

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et ai. Pediatrics 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et ai. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL et ai. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et ai. Lansetti. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et ai. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et ai. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et ai. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et ai. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et ai. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et ai. JAMA 1996; 275:539-44.
13. Papile LS et ai. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et ai. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et ai. Pediatrics 2005;116:1353-60.
16. Keskosten retinopatian luokittelukomitea. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et ai. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. American Academy of Pediatricin huumekomitea, sikiön ja vastasyntyneen komitea ja tartuntatautien komitea. Pediatrics 1980;65:1047-53.