Wysokie dawki Ibuprofenu dla przetrwałego przewodu tętniczego (PDA) u wcześniaków

Drożność przewodu tętniczego (PDA) jest częstym powikłaniem u wcześniaków cierpiących na zespół niewydolności oddechowej (RDS), a 60-70% wcześniaków do 28 tygodnia ciąży otrzymuje leczenie farmakologiczne lub chirurgiczne z powodu PDA [1]. . Noworodki z przeciekiem z lewej do prawej strony przez przewód komplikujący RDS mają większą niewydolność oddechową, niższy wskaźnik przeżycia i zwiększone ryzyko krwotoku śródczaszkowego (ICH), dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) i martwiczego zapalenia jelit (NEC) [2]. Dlatego zamknięcie PDA jest wskazane przed wystąpieniem znacznego przetaczania z lewej do prawej strony.

Przetrwały przewód tętniczy można skutecznie leczyć dożylną indometacyną i ibuprofenem, co prowadzi do trwałego zamknięcia przewodu u 60–80% niemowląt [3-5]. Jednak wcześniaki leczone ibuprofenem doświadczają niższych wartości kreatyniny w surowicy, większego wydalania moczu i mniej niepożądanych zmniejszonego przepływu krwi w narządach i działań niepożądanych zwężających naczynia krwionośne niż pacjenci leczeni indometacyną [4].

Ostatnio Sperandio i in. stwierdzili, że wysokie dawki indometacyny (1 mg/kg: pięciokrotność zwykłej dawki) były bezpieczne i skuteczne w zamykaniu PDA u 98,5% niemowląt w wieku ciążowym < 33 tygodni i wykazali, że częstość zamykania PDA była związana ze skumulowanym dawki podanej indometacyny [6]. Ponadto Desfrere i in. wykazali, że obecnie zalecany schemat dawkowania ibuprofenu (10-5-5 mg/kg/dobę) wiąże się z niskim szacowanym prawdopodobieństwem (30,6%) zamknięcia PDA u niemowląt, podczas gdy schemat dużych dawek (20-10-10 mg /kg/dzień) może wiązać się z większym, choć niezadowalającym, prawdopodobieństwem (54,8%) zamknięcia PDA, bez istotnych skutków ubocznych [7]. Ponadto Hirt i wsp. na podstawie danych farmakokinetycznych zaproponowali zwiększenie schematu dawkowania ibuprofenu w okresie poporodowym z 10-5-5 mg/kg mc./dobę u wcześniaków w wieku poniżej 70 godzin do 14-7-7 mg/dobę kg/dobę u niemowląt w wieku 70-108 godzin i 18-9-9 mg/kg/dobę u niemowląt w wieku 108-180 godzin [8].

Badania te [6-8] sugerują, że niepowodzenie farmakologicznego zamknięcia PDA może być spowodowane nieodpowiednim standardowym schematem dawkowania z powodu dużych różnic farmakokinetyki i farmakodynamiki międzyosobniczej u wcześniaków podczas leczenia PDA [9,10].

Badacze postawili hipotezę, że wczesne leczenie PDA dawkami ibuprofenu wyższymi niż faktycznie zalecane może zwiększyć częstość zamykania się wcześniaków z wiekiem ciążowym <29 tygodni bez zwiększania częstości występowania związanych z tym działań niepożądanych. Aby ocenić tę hipotezę, badacze zaplanowali wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie w celu porównania skuteczności obecnego schematu leczenia ibuprofenem z wysokimi dawkami w zamykaniu PDA.

MATERIAŁ I METODY Pacjenci W badaniu wzięły udział cztery oddziały intensywnej terapii noworodków trzeciego stopnia (Szpital Uniwersytecki Careggi we Florencji, Szpital Uniwersytecki Sant'Anna w Turynie, Szpital Regionalny w Bozen, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico w Mediolanie). Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyki lekarskiej każdego ośrodka. Noworodki zapisywano po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody rodziców.

Kryteriami włączenia były: wiek ciążowy <29 tygodni; echokardiograficzny dowód istotnego PDA; wiek od 12 do 24 godzin; i RDS wymagające wspomagania oddychania. Kryteriami wykluczenia były poważne wady wrodzone; zagrażająca życiu infekcja lub obrzęk płodu; nadciśnienie płucne; śmierć przed zakończeniem pierwszego kursu ibuprofenu; wydalanie moczu poniżej 1 ml na kilogram masy ciała na godzinę w ciągu ostatnich 12 godzin (z wyjątkiem pierwszej dawki); stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl (129 μmol na litr); liczba płytek krwi <50 000/mm3; skłonność do krwawień, objawiająca się krwiomoczem, krwią w aspiracie z tchawicy, aspiracie żołądkowym lub stolcu oraz sączeniem z miejsc nakłuć.

Projekt badania Niemowlęta w każdym oddziale zostały losowo przydzielone do grupy terapeutycznej za pomocą kart w zapieczętowanych nieprzezroczystych kopertach. Każde niemowlę otrzymało trzy dawki dożylnego ibuprofenu (Pedea, Orphan Europe, Paryż, Francja) zgodnie ze standardowym schematem: dawka początkowa 10 mg/kg, a następnie dwie dawki po 5 mg/kg, po 24 i 48 godzinach ; lub w schemacie z dużymi dawkami: początkowa dawka 20 mg/kg, a następnie dwie dawki po 10 mg/kg każda, po 24 i 48 godzinach. Traktowanie rozpoczęto w wieku od 12 do 24 godzin i lek podawano w ciągłym wlewie przez okres 15 minut.

Gdy przewód tętniczy był nadal drożny po losowo przydzielonym leczeniu u pacjenta w którejkolwiek z grup, podawano drugi kurs ibuprofenu w dużej dawce (20-10-10 mg/kg mc./dobę) jako leczenie nierandomizowane, rozpoczynając 24 godziny po ostatnia dawka pierwszego kursu. Jeśli istniały przeciwwskazania do drugiego leczenia farmakologicznego lub jeśli ta terapia również nie sprzyjała zamknięciu przewodu, dalsze leczenie farmakologiczne i/lub chirurgiczne PDA leżało w gestii każdego ośrodka.

Stężenie ibuprofenu w osoczu mierzono w próbkach krwi pobranych 15 minut po pierwszej dawce ibuprofenu i 24 godziny po ostatniej dawce 6 za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), jak opisano wcześniej [11].

Echokardiografia Pierwsze badanie ultrasonograficzne serca wykonano w wieku 12-24 godzin w celu stwierdzenia prawidłowej budowy anatomicznej serca, wykluczenia możliwości wrodzonej wady serca z „przewodozależnym” przepływem krwi w płucach lub układach i nadciśnieniem płucnym oraz oceny PDA. Rozpoznanie istotnej hemodynamicznie PDA wymagającej leczenia stawiano na podstawie echokardiograficznego wykazania przecieku przewodowego lewego do prawego, przy stosunku lewego przedsionka do korzenia aorty >1,3 lub średnicy przewodu >1,5 mm 12. U włączonych pacjentów badanie echokardiograficzne powtarzano po każdej dawce ibuprofenu (12-24 godziny po ostatniej dawce przydzielonego leczenia) oraz w 7+1, 15+2, 30+2 dniach życia w celu wykrycia ewentualnego ponownego otwarcia PDA . Wszystkie badania echokardiograficzne zostały przeprowadzone przez lekarzy, którzy nie byli świadomi zadań leczenia niemowląt.

Przyjmowanie płynów było uzależnione od masy ciała, stężenia sodu w surowicy i osmolalności surowicy. Dzienne spożycie płynów rozpoczynało się od 70-80 ml/kg i było zwiększane o 10-20 ml/kg/dobę do 150 ml/kg pod koniec pierwszego tygodnia życia.

W leczeniu RDS niemowlęta otrzymywały tlenoterapię, wspomaganie oddychania (ciągłe dodatnie ciśnienie w nosie, wentylacja inicjowana przez pacjenta, wentylacja oscylacyjna o wysokiej częstotliwości) oraz leczenie ratunkowym środkiem powierzchniowo czynnym (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Włochy: pierwsza dawka: 200 mg /kg; następna dawka: 100 mg/kg).

Wiek ciążowy, masa urodzeniowa, płeć, rodzaj porodu, steroidoterapia przedporodowa i główne patologie ciąży u matki (poród przedwczesny bez indukcji, zaburzenia nadciśnienia, przedwczesne pęknięcie błon płodowych, nagłe łożysko, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu), najwyższe FIO2 i średnie ciśnienie w drogach oddechowych ( MAP) wartości, rodzaj i czas trwania wspomagania oddychania, zapotrzebowanie na surfaktant; dla każdego niemowlęcia rejestrowano dzienne spożycie płynów w 1. tygodniu życia oraz zapotrzebowanie na dopaminę/dobutaminę lub osocze w przypadku niedociśnienia. Stężenie kreatyniny w surowicy podawano w 1., 3. i 7. dniu życia, natomiast dobową wydalanie moczu mierzono poprzez jego pobranie do samoprzylepnych worków na mocz w 1. tygodniu życia. Skąpomocz zdefiniowano jako wydalanie moczu <1 ml/kg/h podczas 24-godzinnego okresu zbierania. Ponadto oznaczano liczbę płytek krwi w 1, 3 i 7 dniu życia, a skazy krwotoczne (objawiające się krwiomoczem, krwią w aspiracie z tchawicy, aspiracie żołądkowym lub stolcu oraz sączeniem z miejsc nakłuć) rejestrowano w 1. życie.

Dla każdego niemowlęcia odnotowano: występowanie ICH i ICH oraz krwotoku okołokomorowego (PVL) [13,14], BPD [15], retinopatii wcześniaków (ROP) [16], NEC [17], sepsy [18], śmiertelności i czas trwania hospitalizacji.

Analiza statystyczna Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności zamykania PDA przy użyciu ibuprofenu. Badacze uznali niepowodzenie ibuprofenu za brak zamknięcia PDA pod koniec pierwszego kursu ibuprofenu zarówno w grupie standardowej, jak iw grupie otrzymującej duże dawki. Na podstawie danych i zgodnie z danymi z piśmiennictwa 3-5 badacze przyjęli odsetek niepowodzeń na poziomie 25% w grupie leczonej standardowym schematem ibuprofenu. W związku z tym, aby wykryć statystycznie istotny spadek wskaźnika niepowodzeń o 20% (do 5%) w grupie leczonej schematem z dużą zawartością ibuprofenu, badacze obliczyli, że wielkość próby co najmniej 34 niemowląt w każdej grupie była konieczna przy mocy 0,80 i α=0,05.

Charakterystykę kliniczną obu grup opisano za pomocą wartości średnich i odchylenia standardowego lub wartości mediany i zakresu lub częstości i odsetka. Do porównania odpowiednio ciągłych danych o rozkładzie normalnym, nieparametrycznych danych ciągłych i danych kategorycznych zastosowano test t, test sumy rang Wilcoxona i dokładny test Fishera.

Drugorzędowymi punktami końcowymi była ocena skuteczności kursu ibuprofenu w dużych dawkach w zamykaniu PDA opornego na pierwszy cykl ibuprofenu; możliwy związek między schematem dawkowania, występowaniem działań niepożądanych i stężeniem ibuprofenu w osoczu; porównanie częstości występowania ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsy, zgonów i czasu pobytu w szpitalu w obu grupach.

Wykonano wielokrotną regresję logistyczną w celu oceny wpływu czynników predykcyjnych na częstość występowania PDA po pierwszym kursie ibuprofenu; czynniki analizowane przez badaczy obejmowały: wiek ciążowy, płeć, masę urodzeniową, stosowanie lub niestosowanie glikokortykosteroidów przedporodowych, najwyższe wartości FIO2 i MAP, przydział do grupy otrzymującej standardową lub dużą dawkę ibuprofenu. Oszacowane efekty są wyrażone jako ryzyko względne (RR) z 95% przedziałami ufności opartymi na prawdopodobieństwie profilu.

BIBLIOGRAFIA

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE i in. Pediatria 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K i in. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL i in. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V i in. Lancet. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M i in. Pediatria 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L i in. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D i in. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B i in. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seyberta HP i in. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E. i in. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A i in. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS i in. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS i in. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA i in. Pediatria 2005;116:1353-60.
16. Komitet ds. Klasyfikacji Retinopatii Wcześniaków. Arch Oftalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ i in. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. Komitet ds. Leków, Komitet ds. Płodu i Noworodków oraz Komitet ds. Chorób Zakaźnych Amerykańskiej Akademii Pediatrycznej. Pediatria 1980;65:1047-53.