Ibuprofene ad alte dosi per il dotto arterioso pervio (PDA) nei neonati prematuri

La pervietà del dotto arterioso (PDA) è una complicanza frequente nei neonati pretermine affetti da sindrome da distress respiratorio (RDS) e dal 60% al 70% dei neonati pretermine di <28 settimane di gestazione ricevono terapia medica o chirurgica per un PDA [1] . I neonati con uno shunt da sinistra a destra attraverso il dotto che complicano la loro RDS hanno un'insufficienza respiratoria più elevata, un tasso di sopravvivenza inferiore e un aumentato rischio di emorragia intracranica (ICH), displasia broncopolmonare (BPD) e enterocolite necrotizzante (NEC) [2]. Pertanto, la chiusura del PDA è indicata prima che si verifichi uno shunt significativo da sinistra a destra.

Il dotto arterioso pervio può essere trattato efficacemente con indometacina e ibuprofene per via endovenosa, portando alla chiusura duttale permanente nel 60-80% dei neonati [3-5]. Tuttavia, i neonati prematuri trattati con ibuprofene presentano valori di creatinina sierica più bassi, una maggiore produzione di urina e meno indesiderabili diminuzione del flusso sanguigno degli organi e effetti avversi vasocostrittori rispetto ai pazienti trattati con indometacina [4].

Recentemente, Sperandio et al. hanno riferito che alte dosi di indometacina (1 mg/kg: cinque volte la dose abituale) erano sicure ed efficaci nel chiudere il PDA nel 98,5% dei neonati con età gestazionale < 33 settimane e hanno dimostrato che il tasso di chiusura del PDA era correlato al cumulativo dose di indometacina somministrata [6]. Inoltre, Desfrere et al. dimostrato che il regime di dosaggio attualmente raccomandato di ibuprofene (10-5-5 mg/kg/giorno) è associato a una bassa probabilità stimata (30,6%) di chiudere il PDA nei neonati mentre un regime ad alto dosaggio (20-10-10 mg /kg/giorno) potrebbe essere associato a una maggiore, anche se insoddisfacente, probabilità (54,8%) di chiusura del PDA, senza effetti collaterali rilevanti [7]. Inoltre, Hirt et al., sulla base di risultati di farmacocinetica, hanno proposto di aumentare il regime posologico di ibuprofene durante il periodo postnatale da 10-5-5 mg/kg/die nei neonati prematuri <70 ore di età a 14-7-7 mg/giorno kg/giorno nei bambini di 70-108 ore di età e 18-9-9 mg/kg/giorno nei bambini di 108-180 ore di età [8].

Questi studi [6-8] suggeriscono che il fallimento della chiusura farmacologica del PDA potrebbe essere dovuto all'inadeguatezza del regime posologico standard a causa delle ampie variazioni interindividuali di farmacocinetica e farmacodinamica nei neonati prematuri durante il trattamento per il PDA [9,10].

I ricercatori hanno ipotizzato che il trattamento precoce del PDA con dosi di ibuprofene superiori a quelle effettivamente raccomandate potrebbe aumentare il tasso di chiusura nei neonati pretermine con età gestazionale <29 settimane senza aumentare l'insorgenza di effetti avversi associati. Per valutare questa ipotesi i ricercatori hanno pianificato uno studio controllato randomizzato multicentrico per confrontare l'efficacia dell'attuale regime di ibuprofene con quello di un regime ad alte dosi in chiusura di PDA.

MATERIALI E METODI Pazienti Alla sperimentazione hanno partecipato quattro unità di terapia intensiva neonatale terziaria (Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze, Azienda Ospedaliera Universitaria Sant'Anna di Torino, Azienda Ospedaliera Regionale di Bolzano, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico di Milano). Lo studio è stato approvato dal comitato etico medico di ciascun centro. I neonati sono stati arruolati dopo aver ottenuto il consenso informato scritto dai loro genitori.

I criteri per l'arruolamento erano un'età gestazionale <29 settimane; un'evidenza ecocardiografica di PDA significativo; un'età da 12 a 24 ore; e RDS che richiedono supporto respiratorio. I criteri di esclusione erano le principali anomalie congenite; infezione potenzialmente letale o idrope fetale; ipertensione polmonare; morte prima della conclusione del primo ciclo di ibuprofene; produzione di urina inferiore a 1 ml per chilogrammo di peso corporeo all'ora durante le 12 ore precedenti (ad eccezione della prima dose); una concentrazione di creatinina sierica >1,5 mg/dL (129 μmol per litro); una conta piastrinica <50.000/mm3; una tendenza al sanguinamento, come rivelato dall'ematuria, sangue nell'aspirato endotracheale, nell'aspirato gastrico o nelle feci e stillicidio dai siti di puntura.

Disegno dello studio I bambini di ciascuna unità sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di trattamento per mezzo di schede in buste opache sigillate. Ogni bambino ha ricevuto tre dosi di ibuprofene per via endovenosa (Pedea, Orphan Europe, Parigi, Francia) secondo il regime standard: una dose iniziale di 10 mg/kg, seguita da due dosi di 5 mg/kg ciascuna, dopo 24 e 48 ore ; oppure a regime ad alto dosaggio: una dose iniziale di 20 mg/kg, seguita da due dosi di 10 mg/kg ciascuna, dopo 24 e 48 ore. Il trattamento è stato iniziato tra le 12 e le 24 ore di età e il farmaco è stato infuso continuamente per un periodo di 15 minuti.

Quando il dotto arterioso era ancora pervio dopo il trattamento assegnato in modo casuale in un paziente in entrambi i gruppi, è stato somministrato un secondo ciclo di ibuprofene ad alte dosi (20-10-10 mg/kg/die) come trattamento non randomizzato, iniziando 24 ore dopo il ultima dose del primo piatto. Se esisteva una controindicazione al secondo trattamento farmacologico, o se anche questa terapia non riusciva a favorire la chiusura duttale, il successivo trattamento farmacologico e/o chirurgico del PDA era a discrezione di ciascun centro.

La concentrazione plasmatica di ibuprofene è stata misurata in campioni di sangue prelevati 15 minuti dopo la prima dose di ibuprofene e 24 ore dopo l'ultima dose 6 mediante cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC), come precedentemente descritto [11].

Ecocardiografia Il primo esame ecografico del cuore è stato eseguito tra le 12 e le 24 ore di età per accertare la normalità dell'anatomia cardiaca, per escludere la possibilità di cardiopatie congenite con flusso sanguigno polmonare o sistemico "dotto dipendente" e ipertensione polmonare e per valutare la PDA. La diagnosi di PDA emodinamicamente significativo che necessitava di trattamento è stata effettuata mediante dimostrazione ecocardiografica di uno shunt duttale sinistro-destro, con un rapporto tra atrio sinistro e radice aortica >1,3 o una dimensione duttale >1,5 mm12. Nei pazienti arruolati l'ecocardiografia è stata ripetuta dopo ogni dose di ibuprofene (12-24 ore dopo l'ultima dose del trattamento assegnato) e a 7+1, 15+2, 30+2 giorni di vita per rilevare una possibile riapertura del PDA . Tutti gli studi ecocardiografici sono stati eseguiti da medici che non erano a conoscenza delle assegnazioni di trattamento dei bambini.

L'assunzione di liquidi è stata guidata dal peso corporeo, dalle concentrazioni sieriche di sodio e dall'osmolalità sierica. L'assunzione giornaliera di liquidi è iniziata con 70-80 ml per chilogrammo ed è stata aumentata di 10-20 ml/kg/die fino a 150 ml/kg alla fine della prima settimana di vita.

Per il trattamento della RDS, i neonati hanno ricevuto ossigenoterapia, supporti respiratori (pressione nasale positiva continua, ventilazione attivata dal paziente, ventilazione oscillatoria ad alta frequenza) e trattamento di salvataggio con surfattante (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia: prima dose: 200 mg /kg; dose successiva: 100 mg/kg).

Età gestazionale, peso alla nascita, sesso, tipo di parto, trattamento steroideo prenatale e principali patologie della gravidanza materna (travaglio pretermine non indotto, disturbi ipertensivi, rottura prematura delle membrane, abruptio placentae, restrizione della crescita intrauterina), massima FIO2 e pressione media delle vie aeree ( MAP) valori, tipo e durata del supporto respiratorio, fabbisogno di surfattante; Per ogni bambino sono stati registrati l'assunzione giornaliera di liquidi durante la prima settimana di vita e la necessità di dopmina/dobutamina o plasma per l'ipotensione. La creatinina sierica è stata dosata a 1, 3 e 7 giorni di vita, mentre la produzione giornaliera di urina è stata misurata attraverso la sua raccolta in sacche adesive durante la prima settimana di vita. L'oliguria è stata definita come una produzione di urina <1 ml/kg/h durante un periodo di raccolta di 24 ore. Inoltre, la conta piastrinica è stata misurata a 1, 3 e 7 giorni di vita e i disturbi emorragici (rivelati da ematuria, sangue nell'aspirato endotracheale, nell'aspirato gastrico o nelle feci e trasudamento dai siti di puntura) sono stati registrati durante la 1a settimana di vita.

Per ogni neonato sono stati riportati: l'insorgenza di ICH e ICH ed emorragia periventricolare (PVL) [13,14], BPD [15], retinopatia del prematuro (ROP) [16], NEC [17], sepsi [18], mortalità e la durata del ricovero.

Analisi statistica L'endpoint primario dello studio era valutare il tasso di successo nella chiusura del PDA utilizzando l'ibuprofene. I ricercatori hanno considerato il fallimento dell'ibuprofene come la mancanza di chiusura del PDA alla fine del primo ciclo di ibuprofene sia nel gruppo con regime standard che in quello ad alto dosaggio. Sulla base dei dati e in accordo con i dati della letteratura 3-5, i ricercatori hanno ipotizzato un tasso di fallimento del 25% nel gruppo trattato con il regime standard di ibuprofene. Pertanto, per rilevare come statisticamente significativa una diminuzione del tasso di fallimento del 20% (al 5%) nel gruppo trattato con il regime ad alto ibuprofene, i ricercatori hanno calcolato che era necessaria una dimensione del campione di almeno 34 bambini in ciascun gruppo a una potenza di 0,80 e α=0,05.

Le caratteristiche cliniche dei due gruppi sono state descritte da valori medi e deviazione standard, o valori mediani e range, o da tasso e percentuale. Il test t, il test della somma dei ranghi di Wilcoxon e il test esatto di Fisher sono stati utilizzati per confrontare rispettivamente dati continui normalmente distribuiti, dati continui non parametrici e dati categorici.

Gli endpoint secondari erano la valutazione dell'efficacia del ciclo di ibuprofene ad alte dosi nella chiusura del PDA refrattario al primo ciclo di ibuprofene; possibile associazione tra regime posologico, comparsa di effetti avversi e livello plasmatico di ibuprofene; confronto dell'incidenza di ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsi, morte e durata della degenza ospedaliera nei due gruppi.

È stata eseguita una regressione logistica multipla per valutare l'influenza dei fattori predittivi sul tasso di PDA dopo il 1° corso di ibuprofene; i fattori analizzati dai ricercatori erano l'età gestazionale, il sesso, il peso alla nascita, l'uso o il mancato uso di glucocorticoidi prenatali, i valori più alti di FIO2 e MAP, l'assegnazione al gruppo con regime di ibuprofene standard o ad alte dosi. Le stime degli effetti sono espresse come rischio relativo (RR) con limiti di confidenza del 95% basati sulla probabilità del profilo.

RIFERIMENTI

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