Hooggedoseerde ibuprofen voor Patent Ductus Arteriosus (PDA) bij premature baby's

De doorgankelijkheid van ductus arteriosus (PDA) is een veel voorkomende complicatie bij te vroeg geboren baby's die lijden aan respiratory distress syndrome (RDS), en 60% tot 70% van de te vroeg geboren baby's van <28 weken zwangerschap krijgen medische of chirurgische therapie voor een PDA [1] . Neonaten met een links-naar-rechts shunt door de ductus die hun RDS compliceert, hebben een hoger ademhalingsfalen, een lager overlevingspercentage en een verhoogd risico op intracraniale bloeding (ICH), bronchopulmonale dysplasie (BPD) en necrotiserende enterocolitis (NEC) [2]. Daarom is sluiting van de PDA geïndiceerd voordat er een significante links-naar-rechts-shunting optreedt.

Open ductus arteriosus kan effectief worden behandeld met intraveneus indomethacine en ibuprofen, wat leidt tot permanente sluiting van de ductus bij 60% tot 80% van de baby's [3-5]. Te vroeg geboren baby's die met ibuprofen worden behandeld, ervaren echter lagere serumcreatininewaarden, hogere urineproductie en minder ongewenste verminderde bloedstroom in organen en vasoconstrictieve bijwerkingen dan met indomethacine behandelde patiënten [4].

Onlangs hebben Sperandio et al. rapporteerden dat hoge doses indomethacine (1 mg/kg: vijfmaal de gebruikelijke dosis) veilig en effectief waren bij het sluiten van PDA bij 98,5% van de baby's met een zwangerschapsduur <33 weken, en toonden aan dat het sluitingspercentage van PDA verband hield met de cumulatieve dosis gegeven indomethacine [6]. Bovendien hebben Desfrere et al. aangetoond dat het momenteel aanbevolen doseringsregime van ibuprofen (10-5-5 mg/kg/dag) geassocieerd is met een lage geschatte waarschijnlijkheid (30,6%) van het sluiten van PDA bij zuigelingen, terwijl een hoog doseringsregime (20-10-10 mg /kg/dag) zou in verband kunnen worden gebracht met een grotere, hoewel onbevredigende, waarschijnlijkheid (54,8%) om de PDA te sluiten, zonder relevante neveneffecten [7]. Bovendien stelden Hirt et al., op basis van farmacokinetische bevindingen, voor om het doseringsregime van ibuprofen tijdens de postnatale periode te verhogen van 10-5-5 mg/kg/dag bij te vroeg geboren baby's <70 uur tot 14-7-7 mg/dag. kg/dag bij zuigelingen van 70-108 uur en 18-9-9 mg/kg/dag bij zuigelingen van 108-180 uur [8].

Deze onderzoeken [6-8] suggereren dat het falen van de farmacologische sluiting van de PDA mogelijk te wijten is aan de ontoereikendheid van het standaard doseringsregime vanwege de grote interindividuele farmacokinetiek en farmacodynamische variaties bij premature baby's tijdens de behandeling van PDA [9,10].

De onderzoekers stelden de hypothese op dat de vroege behandeling van PDA met doses ibuprofen die hoger zijn dan de aanbevolen doses, het sluitingspercentage bij te vroeg geboren baby's met een zwangerschapsduur <29 weken zou kunnen verhogen zonder het optreden van geassocieerde bijwerkingen te verhogen. Om deze hypothese te beoordelen planden de onderzoekers een multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie om de effectiviteit van het huidige ibuprofen-regime te vergelijken met dat van een hooggedoseerd regime bij het sluiten van PDA.

MATERIAAL EN METHODEN Patiënten Vier tertiaire neonatale intensive care-afdelingen namen deel aan het onderzoek (het Careggi Universitair Ziekenhuis van Florence, het Sant'Anna Universitair Ziekenhuis van Turijn, het Regionaal Ziekenhuis van Bozen, de IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico van Milaan). De studie werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van elk centrum. Neonaten werden ingeschreven na schriftelijke geïnformeerde toestemming van hun ouders.

De criteria voor inschrijving waren een zwangerschapsduur <29 weken; een echocardiografisch bewijs van significante PDA; een leeftijd van 12 tot 24 uur; en RDS waarvoor ademhalingsondersteuning nodig is. Uitsluitingscriteria waren ernstige aangeboren afwijkingen; levensbedreigende infectie of hydrops foetalis; pulmonale hypertensie; overlijden vóór het einde van de eerste kuur met ibuprofen; urineproductie lager dan 1 ml per kilogram lichaamsgewicht per uur gedurende de voorafgaande 12 uur (met uitzondering van de eerste dosis); een serumcreatinineconcentratie van >1,5 mg/dl (129 μmol per liter); een aantal bloedplaatjes van <50.000/mm3; een neiging tot bloeden, zoals blijkt uit hematurie, bloed in het endotracheale aspiraat, maagaspiraat of ontlasting, en sijpelen van punctieplaatsen.

Onderzoeksopzet De baby's in elke unit werden willekeurig toegewezen aan een behandelingsgroep door middel van kaarten in verzegelde ondoorzichtige enveloppen. Elk kind kreeg drie doses intraveneus ibuprofen (Pedea, Orphan Europe, Parijs, Frankrijk) ofwel volgens het standaardregime: een startdosis van 10 mg/kg, gevolgd door twee doses van elk 5 mg/kg, na 24 en 48 uur ; of bij hoge doses: een startdosis van 20 mg/kg, gevolgd door twee doses van elk 10 mg/kg, na 24 en 48 uur. De behandeling werd gestart op de leeftijd van 12 tot 24 uur en de medicatie werd continu toegediend gedurende een periode van 15 minuten.

Toen de ductus arteriosus nog steeds open was na de willekeurig toegewezen behandeling bij een patiënt in een van beide groepen, werd een tweede kuur ibuprofen met een hoge dosis (20-10-10 mg/kg/dag) gegeven als niet-gerandomiseerde behandeling, beginnend 24 uur na de laatste dosis van de eerste kuur. Als er een contra-indicatie was voor de tweede farmacologische behandeling, of als deze therapie ook geen ductale sluiting bevorderde, was de daaropvolgende farmacologische en/of chirurgische behandeling van PDA ter beoordeling van elk centrum.

De plasmaconcentratie van ibuprofen werd gemeten in bloedmonsters verkregen 15 minuten na de eerste dosis ibuprofen en 24 uur na de laatste dosis 6 met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC), zoals eerder beschreven [11].

Echocardiografie Het eerste echografisch onderzoek van het hart werd uitgevoerd op de leeftijd van 12 tot 24 uur om de normaliteit van de cardiale anatomie vast te stellen, om de mogelijkheid van een aangeboren hartaandoening met "ductusafhankelijke" pulmonale of systemische bloedstroom en pulmonale hypertensie uit te sluiten, en om de PDA. De diagnose van hemodynamisch significante PDA waarvoor behandeling nodig was, werd gesteld door echocardiografische demonstratie van een ductale links-naar-rechts-shunt, met een verhouding van linker atrium tot aortawortel >1,3 of een ductale afmeting >1,5 mm12. Bij ingeschreven patiënten werd echocardiografie herhaald na elke dosis ibuprofen (12-24 uur na de laatste dosis van de toegewezen behandeling) en na 7+1, 15+2, 30+2 levensdagen om een ​​mogelijk heropening van de PDA te detecteren. . Alle echocardiografische onderzoeken werden uitgevoerd door artsen die niet op de hoogte waren van de behandelopdrachten van de baby's.

De vloeistofinname werd geleid door het lichaamsgewicht, de serumnatriumconcentraties en de serumosmolaliteit. De dagelijkse vochtinname begon met 70-80 ml per kilogram en werd verhoogd met 10-20 ml/kg/dag tot 150 ml/kg aan het einde van de eerste levensweek.

Voor de behandeling van RDS kregen baby's zuurstoftherapie, ademhalingsondersteuning (nasale continue positieve druk, door de patiënt getriggerde beademing, hoogfrequente oscillerende beademing) en reddingsbehandeling met oppervlakteactieve stoffen (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italië: eerste dosis: 200 mg /kg; volgende dosis: 100 mg/kg).

Zwangerschapsduur, geboortegewicht, geslacht, type bevalling, antenatale behandeling met steroïden en belangrijkste maternale zwangerschapspathologieën (vroegtijdige niet-geïnduceerde weeën, hypertensieve aandoeningen, voortijdige breuk van de vliezen, abruptio placentae, intra-uteriene groeirestrictie), hoogste FIO2 en gemiddelde luchtwegdruk ( MAP) waarden, type en duur van ademhalingsondersteuning, behoefte aan surfactant; dagelijkse vochtinname tijdens de eerste levensweek en de behoefte aan dopmine/dobutamine of plasma voor hypotensie werden voor elk kind geregistreerd. Serumcreatinine werd gedoseerd op 1, 3 en 7 dagen van het leven, terwijl de dagelijkse urineproductie werd gemeten door de verzameling in zelfklevende urinezakken tijdens de 1e levensweek. Oligurie werd gedefinieerd als een urineproductie <1 ml/kg/uur gedurende een verzamelperiode van 24 uur. Bovendien werd het aantal bloedplaatjes gemeten op de leeftijd van 1, 3 en 7 dagen en bloedingsstoornissen (zoals blijkt uit hematurie, bloed in de endotracheale aspiraat, maagaspiraat of ontlasting, en sijpelen van punctieplaatsen) werden geregistreerd tijdens de eerste week van de behandeling. leven.

Voor elk kind werd het volgende gerapporteerd: het optreden van ICH en ICH en periventriculaire bloeding (PVL) [13,14], BPD [15], prematuriteitsretinopathie (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], mortaliteit en de duur van de ziekenhuisopname.

Statistische analyse Het primaire eindpunt van de studie was het evalueren van het succespercentage bij het sluiten van PDA met ibuprofen. De onderzoekers beschouwden het falen van ibuprofen als het ontbreken van PDA-afsluiting aan het einde van de eerste kuur met ibuprofen in zowel de standaard- als de hoge-dosisgroep. Op basis van de gegevens en in overeenstemming met gegevens uit de literatuur 3-5 gingen de onderzoekers uit van een faalpercentage van 25% in de groep behandeld met het standaard ibuprofen-regime. Om dus een afname van het faalpercentage van 20% (tot 5%) als statistisch significant te detecteren in de groep die werd behandeld met het hoge ibuprofen-regime, berekenden de onderzoekers dat een steekproefomvang van ten minste 34 baby's in elke groep nodig was met een vermogen van 0,80 en α=0,05.

Klinische kenmerken van de twee groepen werden beschreven door gemiddelde waarden en standaarddeviatie, of mediaanwaarden en bereik, of door snelheid en percentage. De t-toets, de Wilcoxon-rangsomtoets en de exacte toets van Fisher werden gebruikt om respectievelijk continue normaal verdeelde gegevens, niet-parametrische continue gegevens en categorische gegevens te vergelijken.

Secundaire eindpunten waren de evaluatie van de effectiviteit van de hooggedoseerde ibuprofenkuur bij het sluiten van PDA die refractair was voor de eerste ibuprofenkuur; mogelijk verband tussen doseringsregime, optreden van bijwerkingen en plasmaspiegel van ibuprofen; vergelijking van de incidentie van ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsis, overlijden en ziekenhuisopnameduur in de twee groepen.

Meerdere logistische regressie werd uitgevoerd om de invloed van voorspellende factoren op de snelheid van PDA na de 1e ibuprofenkuur te beoordelen; de factoren die de onderzoekers analyseerden waren zwangerschapsduur, geslacht, geboortegewicht, gebruik of niet-gebruik van antenatale glucocorticoïden, hoogste FIO2- en MAP-waarden, toewijzing aan standaard- of hooggedoseerde ibuprofen-regimegroep. Effectschattingen worden uitgedrukt als relatief risico (RR) met op profiel waarschijnlijkheid gebaseerde 95% betrouwbaarheidslimieten.

REFERENTIES

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Kindergeneeskunde 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003 ;143:203-207.
4. Thomas RL et al. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Lancet. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Kindergeneeskunde 2005;116:1361-6.
7. Desfrere Letal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et al. Eur J Pediatr 1983; 141: 71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Klinische Farmacologie 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Kindergeneeskunde 2005;116:1353-60.
16. Comité voor de classificatie van de retinopathie van prematuren. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al.Ann Surg 1978;187:1-12.
18. American Academy of Pediatric's Committee on drugs, Committee on foetus and newborn en Committee on Infectious Diseases. Kindergeneeskunde 1980;65:1047-53.