Ibuprofène à haute dose pour la persistance du canal artériel (PDA) chez le nourrisson prématuré

La perméabilité du canal artériel (PDA) est une complication fréquente chez les prématurés souffrant du syndrome de détresse respiratoire (SDR), et 60 % à 70 % des prématurés de <28 semaines de gestation reçoivent un traitement médical ou chirurgical pour un PDA [1] . Les nouveau-nés présentant un shunt gauche-droit à travers le canal compliquant leur SDR ont une insuffisance respiratoire plus élevée, un taux de survie plus faible et un risque accru d'hémorragie intracrânienne (HIC), de dysplasie bronchopulmonaire (DBP) et d'entérocolite nécrosante (NEC) [2]. Par conséquent, la fermeture du PDA est indiquée avant qu'un important shunt gauche-droite ne se produise.

La persistance du canal artériel peut être traitée efficacement avec de l'indométhacine intraveineuse et de l'ibuprofène, entraînant une fermeture canalaire permanente chez 60 % à 80 % des nourrissons [3-5]. Cependant, les nourrissons prématurés traités à l'ibuprofène présentent des valeurs de créatinine sérique plus faibles, un débit urinaire plus élevé et une diminution du débit sanguin organique moins indésirable et des effets indésirables vasoconstricteurs que les patients traités à l'indométhacine [4].

Récemment, Sperandio et al. ont rapporté que des doses élevées d'indométhacine (1 mg/kg : cinq fois la dose habituelle) étaient sûres et efficaces pour fermer la PDA chez 98,5 % des nourrissons dont l'âge gestationnel était < 33 semaines, et ont démontré que le taux de fermeture de la PDA était lié à la dose d'indométhacine administrée [6]. De plus, Desfrère et al. ont démontré que le schéma posologique actuellement recommandé d'ibuprofène (10-5-5 mg/kg/jour) est associé à une faible probabilité estimée (30,6 %) de fermer la PDA chez les nourrissons, tandis qu'un schéma posologique à forte dose (20-10-10 mg /kg/jour) pourrait être associée à une probabilité plus élevée, bien qu'insatisfaisante (54,8 %) de fermer le PDA, sans effets secondaires pertinents [7]. En outre, Hirt et al., sur la base des résultats pharmacocinétiques, ont proposé d'augmenter le schéma posologique de l'ibuprofène pendant la période postnatale de 10-5-5 mg/kg/jour chez les prématurés de < 70 h à 14-7-7 mg/ kg/jour chez les nourrissons de 70-108 h et 18-9-9 mg/kg/jour chez les nourrissons de 108-180 h [8].

Ces études [6-8] suggèrent que l'échec de la fermeture pharmacologique de la PDA pourrait être dû à l'inadéquation du schéma posologique standard en raison des grandes variations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques interindividuelles chez les prématurés pendant le traitement de la PDA [9,10].

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que le traitement précoce de la PDA avec des doses d'ibuprofène supérieures à celles réellement recommandées pourrait augmenter le taux de fermeture chez les prématurés avec un âge gestationnel <29 semaines sans augmenter la survenue d'effets indésirables associés. Pour évaluer cette hypothèse, les enquêteurs ont planifié une étude contrôlée randomisée multicentrique pour comparer l'efficacité du régime actuel d'ibuprofène à celle d'un régime à forte dose dans la fermeture du PDA.

MATÉRIEL ET MÉTHODES Patients Quatre unités de soins intensifs néonatals tertiaires ont participé à l'essai (l'hôpital universitaire Careggi de Florence, l'hôpital universitaire Sant'Anna de Turin, l'hôpital régional de Bozen, l'IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico de Milan). L'étude a été approuvée par le comité d'éthique médicale de chaque centre. Les nouveau-nés ont été recrutés après avoir obtenu le consentement éclairé écrit de leurs parents.

Les critères d'inscription étaient un âge gestationnel <29 semaines ; une preuve échocardiographique de PDA significative ; un âge de 12 à 24 heures; et RDS nécessitant une assistance respiratoire. Les critères d'exclusion étaient les anomalies congénitales majeures ; infection potentiellement mortelle ou hydrops fetalis; hypertension pulmonaire; décès avant la fin de la première cure d'ibuprofène ; débit urinaire inférieur à 1 ml par kilogramme de poids corporel par heure au cours des 12 heures précédentes (à l'exception de la première dose); une concentration sérique de créatinine > 1,5 mg/dL (129 μmol par litre) ; une numération plaquettaire < 50 000/mm3 ; une tendance à saigner, révélée par une hématurie, du sang dans l'aspiration endotrachéale, l'aspiration gastrique ou les selles, et le suintement des sites de ponction.

Conception de l'étude Les nourrissons de chaque unité ont été assignés au hasard à un groupe de traitement au moyen de cartes dans des enveloppes opaques scellées. Chaque nourrisson a reçu trois doses d'ibuprofène intraveineux (Pedea, Orphan Europe, Paris, France) soit selon le schéma standard : une dose initiale de 10 mg/kg, suivie de deux doses de 5 mg/kg chacune, après 24 et 48 heures ; ou à dose élevée : une dose initiale de 20 mg/kg, suivie de deux doses de 10 mg/kg chacune, après 24 et 48 heures. Le traitement a commencé à l'âge de 12 à 24 heures et le médicament a été perfusé en continu sur une période de 15 minutes.

Lorsque le canal artériel était encore perméable après le traitement assigné au hasard chez un patient de l'un ou l'autre groupe, un deuxième cycle d'ibuprofène à haute dose (20-10-10 mg/kg/jour) a été administré en tant que traitement non randomisé, commençant 24 heures après le dernière dose du premier cours. S'il y avait une contre-indication au deuxième traitement pharmacologique, ou si ce traitement ne réussissait pas non plus à favoriser la fermeture canalaire, le traitement pharmacologique et/ou chirurgical ultérieur de la PDA était à la discrétion de chaque centre.

La concentration plasmatique d'ibuprofène a été mesurée dans des échantillons de sang obtenus 15 minutes après la première dose d'ibuprofène et 24 heures après la dernière dose 6 en utilisant la chromatographie liquide à haute pression (HPLC), comme décrit précédemment [11].

Échocardiographie La première échographie cardiaque a été réalisée entre 12 et 24 heures pour s'assurer de la normalité de l'anatomie cardiaque, exclure la possibilité d'une cardiopathie congénitale avec débit sanguin pulmonaire ou systémique "canal dépendant" et hypertension pulmonaire, et évaluer la PDA. Le diagnostic de PDA hémodynamiquement significative nécessitant un traitement a été posé par la démonstration échocardiographique d'un shunt canalaire gauche-droite, avec un rapport oreillette gauche sur racine aortique > 1,3 ou une taille canalaire > 1,5 mm 12. Chez les patients inscrits, l'échocardiographie a été répétée après chaque dose d'ibuprofène (12 à 24 heures après la dernière dose du traitement assigné) et à 7+1, 15+2, 30+2 jours de vie pour détecter une éventuelle réouverture du PDA . Toutes les études échocardiographiques ont été réalisées par des médecins qui n'étaient pas au courant des affectations de traitement des nourrissons.

L'apport hydrique était guidé par le poids corporel, les concentrations sériques de sodium et l'osmolalité sérique. L'apport hydrique quotidien a commencé avec 70-80 ml par kilogramme et a été augmenté de 10-20 ml/kg/jour jusqu'à 150 ml/kg à la fin de la première semaine de vie.

Pour le traitement du SDR, les nourrissons ont reçu une oxygénothérapie, une assistance respiratoire (pression positive continue nasale, ventilation déclenchée par le patient, ventilation oscillatoire à haute fréquence) et un traitement de secours par surfactant (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parme, Italie : première dose : 200 mg /kg ; dose suivante : 100 mg/kg).

Âge gestationnel, poids de naissance, sexe, type d'accouchement, corticothérapie anténatale et principales pathologies de la grossesse maternelle (travail prématuré non provoqué, troubles hypertensifs, rupture prématurée des membranes, décollement placentaire, retard de croissance intra-utérin), FIO2 maximale et pression moyenne des voies respiratoires ( MAP) valeurs, type et durée de l'assistance respiratoire, besoin en surfactant ; l'apport hydrique quotidien au cours de la 1ère semaine de vie et les besoins en dopmine/dobutamine ou en plasma pour l'hypotension ont été enregistrés pour chaque nourrisson. La créatinine sérique a été dosée à 1, 3 et 7 jours de vie, tandis que le débit urinaire quotidien a été mesuré par sa collecte dans des sacs à urine adhésifs au cours de la 1ère semaine de vie. L'oligurie était définie comme un débit urinaire < 1 ml/kg/h pendant une période de collecte de 24 heures. De plus, la numération plaquettaire a été mesurée à 1, 3 et 7 jours de vie et des troubles hémorragiques (tels que révélés par une hématurie, du sang dans l'aspiration endotrachéale, l'aspiration gastrique ou les selles et le suintement des sites de ponction) ont été enregistrés au cours de la 1ère semaine de vie.

Pour chaque nourrisson ont été rapportés : la survenue d'ICH et d'ICH et d'hémorragie périventriculaire (PVL) [13,14], BPD [15], rétinopathie du prématuré (ROP) [16], NEC [17], septicémie [18], mortalité et la durée d'hospitalisation.

Analyse statistique Le critère d'évaluation principal de l'étude était d'évaluer le taux de réussite dans la fermeture du PDA à l'aide d'ibuprofène. Les enquêteurs ont considéré que l'échec de l'ibuprofène était l'absence de fermeture du PDA à la fin du premier cycle d'ibuprofène dans les groupes de régime standard et à dose élevée. Sur la base des données et en accord avec les données de la littérature 3-5, les investigateurs ont supposé un taux d'échec de 25 % dans le groupe traité avec le régime standard à l'ibuprofène. Ainsi, pour détecter comme statistiquement significative une diminution du taux d'échec de 20 % (à 5 %) dans le groupe traité avec le régime riche en ibuprofène, les enquêteurs ont calculé qu'une taille d'échantillon d'au moins 34 nourrissons dans chaque groupe était nécessaire à une puissance de 0,80 et α=0,05.

Les caractéristiques cliniques des deux groupes ont été décrites par des valeurs moyennes et un écart-type, ou des valeurs médianes et une plage, ou par un taux et un pourcentage. Le test t, le test de somme des rangs de Wilcoxon et le test exact de Fisher ont été utilisés pour comparer respectivement les données continues normalement distribuées, les données continues non paramétriques et les données catégorielles.

Les critères d'évaluation secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité de la cure d'ibuprofène à forte dose dans la fermeture de la PDA réfractaire à la première cure d'ibuprofène ; association possible entre le schéma posologique, la survenue d'effets indésirables et la concentration plasmatique d'ibuprofène ; comparaison de l'incidence des ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsis, décès et durée d'hospitalisation dans les deux groupes.

Une régression logistique multiple a été réalisée pour évaluer l'influence des facteurs prédictifs sur le taux de PDA après la 1ère cure d'ibuprofène ; les facteurs analysés par les enquêteurs étaient l'âge gestationnel, le sexe, le poids à la naissance, l'utilisation ou la non-utilisation de glucocorticoïdes prénataux, les valeurs FIO2 et MAP les plus élevées, l'affectation au groupe de régime standard ou à forte dose d'ibuprofène. Les estimations des effets sont exprimées sous forme de risque relatif (RR) avec des limites de confiance à 95 % basées sur la vraisemblance du profil.

RÉFÉRENCES

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