조산아의 동맥관 개존증(PDA)에 대한 고용량 이부프로펜

동맥관 개통은 호흡곤란증후군(RDS)을 앓고 있는 조산아에서 흔히 발생하는 합병증으로, 임신 28주 미만 미숙아의 60~70%가 PDA를 위해 내과적 또는 수술적 치료를 받고 있다[1] . RDS를 복잡하게 하는 관을 통해 왼쪽에서 오른쪽 단락이 있는 신생아는 호흡 부전이 높고, 생존율이 낮으며, 두개내 출혈(ICH), 기관지폐 이형성증(BPD) 및 괴사성 장염(NEC)의 위험이 증가합니다[2]. 따라서 중요한 왼쪽에서 오른쪽 단락이 발생하기 전에 PDA의 폐쇄가 표시됩니다.

동맥관 개존증은 indomethacin과 ibuprofen 정맥 주사로 효과적으로 치료할 수 있으며 영아의 60~80%에서 영구적인 동맥관 폐쇄로 이어집니다[3-5]. 그러나 ibuprofen으로 치료받은 미숙아는 indomethacin 치료 환자보다 낮은 혈청 크레아티닌 수치, 높은 소변량, 바람직하지 않은 장기 혈류 감소 및 혈관 수축 부작용을 덜 경험합니다[4].

최근 Sperandio et al. 고용량의 인도메타신(1 mg/kg: 보통 용량의 5배)이 재태 주령이 33주 미만인 영아의 98.5%에서 PDA를 닫는 데 안전하고 효과적이라고 보고했으며, PDA의 폐쇄율은 누적 주어진 indomethacin의 복용량 [6]. 또한 Desfrere et al. 현재 권장되는 이부프로펜 용량 요법(10-5-5mg/kg/일)이 영아의 PDA 폐쇄 추정 확률(30.6%)이 낮은 반면 고용량 요법(20-10-10mg /kg/일)은 만족스럽지는 않지만 관련 부작용 없이 PDA를 닫을 확률(54.8%)과 관련될 수 있습니다[7]. 또한 Hirt 등은 약동학 연구 결과에 기초하여 생후 70시간 미만의 조산아에서 출생 후 기간 동안 이부프로펜의 용량 요법을 10-5-5 mg/kg/일에서 14-7-7 mg/일로 증가시킬 것을 제안했습니다. 70-108시간 영아의 경우 kg/일, 108-180시간 영아의 경우 18-9-9 mg/kg/일 [8].

이러한 연구[6-8]는 PDA 치료 중 미숙아의 개인간 약동학 및 약력학적 변이가 크기 때문에 표준 용량 요법이 부적절하여 약리학적 PDA 폐쇄 실패가 발생할 수 있음을 시사한다[9,10].

연구자들은 실제 권장 용량보다 높은 이부프로펜 용량으로 PDA를 조기에 치료하면 관련 부작용의 발생을 증가시키지 않으면서 재태 연령이 29주 미만인 조산아의 폐쇄율을 높일 수 있다는 가설을 세웠습니다. 이 가설을 평가하기 위해 연구자들은 폐쇄형 PDA에서 고용량 요법의 효과와 현재 이부프로펜 요법의 효과를 비교하기 위해 다기관 무작위 통제 연구를 계획했습니다.

재료 및 방법 환자 4개의 3차 신생아 중환자실이 시험에 참여했습니다(플로렌스의 Careggi 대학 병원, Turin의 Sant'Anna 대학 병원, Bozen 지역 병원, 밀라노의 IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico). 이 연구는 각 센터의 의료 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 신생아는 부모로부터 서면 동의서를 얻은 후 등록되었습니다.

등록 기준은 재태 연령 < 29주; 중요한 PDA의 심초음파 증거; 12~24시간의 나이; RDS는 호흡 지원을 필요로 합니다. 제외 기준은 주요 선천성 기형이었고; 생명을 위협하는 감염 또는 태아 수종; 폐 고혈압; 이부프로펜의 첫 번째 과정이 끝나기 전에 사망; 이전 12시간 동안 시간당 체중 1kg당 1ml 미만의 소변 배출(첫 번째 용량 제외) >1.5mg/dL(리터당 129μmol)의 혈청 크레아티닌 농도; <50,000/mm3의 혈소판 수; 혈뇨, 기관 내 흡인액, 위 흡인액 또는 대변의 혈액, 천자 부위에서 흘러나오는 출혈로 나타나는 출혈 경향.

연구 설계 각 단위의 영아는 밀봉된 불투명 봉투에 있는 카드를 통해 치료 그룹에 무작위로 할당되었습니다. 각 영아는 표준 요법에 따라 이부프로펜(Pedea, Orphan Europe, Paris, France)을 3회 정맥 주사했습니다. 초기 용량은 10mg/kg이고, 24시간 및 48시간 후에 각각 5mg/kg의 2회 용량을 투여했습니다. ; 또는 고용량 요법에서: 20mg/kg의 초기 용량에 이어 24시간 및 48시간 후에 각각 10mg/kg의 2회 용량. 치료는 생후 12~24시간에 시작되었고 약물은 15분에 걸쳐 지속적으로 주입되었습니다.

두 그룹의 환자에서 무작위로 할당된 치료 후에도 동맥관이 여전히 개방되었을 때 고용량(20-10-10mg/kg/일)의 두 번째 이부프로펜 과정이 비무작위 치료로 제공되었으며, 24시간 후에 시작되었습니다. 첫 번째 코스의 마지막 복용량. 두 번째 약리학적 치료에 대한 금기 사항이 있거나 이 요법도 도관 폐쇄를 촉진하지 못하는 경우, PDA의 후속 약리학적 및/또는 외과적 치료는 각 센터의 재량에 있었습니다.

혈장 이부프로펜 농도는 이부프로펜을 처음 투여한 후 15분, 마지막 투여한 지 24시간 후에 채취한 혈액 시료에서 이전에 기술한 바와 같이 고압액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 측정하였다[11].

심초음파 1차 심장초음파검사는 심장의 해부학적 구조의 정상성을 확인하고, "관 의존적" 폐 또는 전신 혈류 및 폐고혈압을 동반한 선천성 심장질환의 가능성을 배제하고, PDA. 치료가 필요한 혈역학적으로 중요한 PDA의 진단은 좌심방 대 대동맥 뿌리 비율 >1.3 또는 관 크기 >1.5mm 12인 관 좌-우 단락의 심초음파 시연으로 이루어졌습니다. 등록된 환자에서 이부프로펜의 각 투여 후(할당된 치료의 마지막 투여 후 12-24시간) 및 PDA의 재개 가능성을 감지하기 위해 7+1, 15+2, 30+2일에 심장 초음파 검사를 반복했습니다. . 모든 심초음파 연구는 영아의 치료 할당을 알지 못하는 의사에 의해 수행되었습니다.

수분 섭취량은 체중, 혈청 나트륨 농도 및 혈청 삼투압에 따라 결정되었습니다. 일일 수분 섭취량은 킬로그램당 70-80ml로 시작하여 생후 첫 주 말에 10-20ml/kg/일씩 증가하여 150mL/kg까지 증가했습니다.

RDS 치료를 위해 영아는 산소 요법, 호흡 지원(비강 연속 양압, 환자 유발 환기, 고주파 진동 환기) 및 구조 계면활성제 치료(Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italy: 첫 번째 용량: 200mg)를 받았습니다. /kg, 다음 투여량: 100 mg/kg).

재태 연령, 출생 체중, 성별, 분만 유형, 산전 스테로이드 치료 및 주요 산모 임신 병리(조산 비유도 분만, 고혈압 장애, 양막의 조기 파열, 태반 조기 파열, 자궁 내 성장 제한), 최고 FIO2 및 평균 기도압( MAP) 값, 호흡 지원의 유형 및 기간, 계면활성제의 필요성; 생후 1주 동안의 일일 수분 섭취량, 저혈압에 대한 도프민/도부타민 또는 혈장의 필요성이 각 영아에 대해 기록되었습니다. 혈청 크레아티닌은 생후 1일, 3일, 7일에 투여하였고, 일일 소변량은 생후 1주 동안 접착성 소변 주머니에 수집하여 측정하였다. 핍뇨는 24시간 수집 기간 동안 소변 배출량 <1 ml/kg/h로 정의되었습니다. 또한, 혈소판 수는 생후 1, 3, 7일에 측정되었고 출혈 장애(혈뇨, 기관내 흡인액, 위 흡인액 또는 대변, 천자 부위에서 흘러나옴으로 밝혀짐)는 첫 주 동안 기록되었습니다. 삶.

각 영아에 대해 ICH 및 ICH 및 뇌실주위 출혈(PVL)[13,14], BPD[15], 미숙아 망막병증(ROP)[16], NEC[17], 패혈증[18], 사망률의 발생이 보고되었습니다. 그리고 입원 기간.

통계 분석 연구의 1차 종점은 이부프로펜을 사용하여 PDA를 닫는 성공률을 평가하는 것이었습니다. 연구자들은 이부프로펜 실패가 표준 및 고용량 요법 그룹 모두에서 이부프로펜의 첫 번째 과정이 끝날 때 PDA 폐쇄의 부족으로 간주했습니다. 데이터를 기반으로 문헌 3-5의 데이터와 일치하여 연구자들은 표준 이부프로펜 요법으로 치료받은 그룹의 실패율을 25%로 가정했습니다. 따라서 고농도 이부프로펜 요법으로 치료한 그룹에서 실패율이 20%(5%로) 감소한 것을 통계적으로 유의하게 감지하기 위해 연구자들은 각 그룹에서 최소 34명의 영아 표본 크기가 검정력에서 필요하다고 계산했습니다. 0.80 및 α=0.05.

두 그룹의 임상적 특징은 평균값과 표준편차, 중앙값과 범위, 비율과 백분율로 기술하였다. t-test, Wilcoxon rank-sum test, Fisher's exact test를 사용하여 정규분포 연속 데이터, 비모수 연속 데이터, 범주형 데이터를 각각 비교하였다.

2차 종점은 고용량 이부프로펜 과정이 첫 번째 이부프로펜 과정에 대한 PDA 불응자를 종결하는 효과에 대한 평가였습니다. 용량 요법, 부작용 발생 및 이부프로펜 혈장 농도 사이의 가능한 연관성; 두 그룹의 ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, 패혈증, 사망 및 입원 기간의 발생률 비교.

1차 이부프로펜 과정 후 PDA 비율에 대한 예측 요인의 영향을 평가하기 위해 다중 로지스틱 회귀 분석을 수행했습니다. 연구자들이 분석한 요인은 재태 연령, 성별, 출생 체중, 산전 글루코코르티코이드 사용 여부, 최고 FIO2 및 MAP 값, 표준 또는 고용량 이부프로펜 요법 그룹으로의 배정이었습니다. 효과 추정치는 프로파일 우도 기반 95% 신뢰 한계와 함께 상대 위험(RR)으로 표현됩니다.

참조

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