Høydose Ibuprofen for Patent Ductus Arteriosus (PDA) hos premature spedbarn

Patency of ductus arteriosus (PDA) er en hyppig komplikasjon hos premature spedbarn som lider av respiratory distress syndrome (RDS), og 60 % til 70 % av premature spedbarn <28 ukers svangerskap får medisinsk eller kirurgisk behandling for en PDA [1] . Nyfødte med en venstre-til-høyre-shunt gjennom ductus som kompliserer deres RDS har høyere respirasjonssvikt, lavere overlevelsesrate og økt risiko for intrakraniell blødning (ICH), bronkopulmonal dysplasi (BPD) og nekrotiserende enterokolitt (NEC) [2]. Derfor indikeres lukking av PDA før en betydelig venstre-til-høyre-shunting skjer.

Patent ductus arteriosus kan behandles effektivt med intravenøs indometacin og ibuprofen, noe som fører til permanent ductus lukking hos 60 % til 80 % av spedbarn [3-5]. Premature spedbarn behandlet med ibuprofen opplever imidlertid lavere serumkreatininverdier, høyere urinproduksjon og mindre uønsket redusert organblodstrøm og vasokonstriktive bivirkninger enn indometacinbehandlede pasienter [4].

Nylig har Sperandio et al. rapporterte at høye doser av indometacin (1 mg/kg: fem ganger den vanlige dosen) var trygge og effektive til å lukke PDA hos 98,5 % av spedbarn med svangerskapsalder < 33 uker, og demonstrerte at lukkingsraten for PDA var relatert til den kumulative dose av gitt indometacin [6]. Dessuten har Desfrere et al. viste at det for øyeblikket anbefalte doseregimet av ibuprofen (10-5-5 mg/kg/dag) er assosiert med en lav estimert sannsynlighet (30,6 %) for å lukke PDA hos spedbarn mens et høydoseregime (20-10-10 mg) /kg/dag) kan være assosiert med en større, men utilfredsstillende, sannsynlighet (54,8 %) for å lukke PDA, uten relevante bivirkninger [7]. Videre foreslo Hirt et al., basert på farmakokinetiske funn, å øke doseregimet av ibuprofen i den postnatale perioden fra 10-5-5 mg/kg/dag hos premature spedbarn <70 timer til 14-7-7 mg/ kg/dag hos spedbarn i alderen 70-108 timer og 18-9-9 mg/kg/dag hos spedbarn i alderen 108-180 timer [8].

Disse studiene [6-8] tyder på at svikt i farmakologisk PDA-lukking kan skyldes utilstrekkelig standarddoseregimet på grunn av store interindividuelle farmakokinetikk og farmakodynamiske variasjoner hos premature spedbarn under behandling for PDA [9,10].

Forskerne antok at tidlig behandling av PDA med høyere doser av ibuprofen enn de som faktisk er anbefalt kan øke lukkingsraten hos premature spedbarn med svangerskapsalder <29 uker uten å øke forekomsten av tilhørende bivirkninger. For å vurdere denne hypotesen planla etterforskerne en randomisert kontrollert multisenterstudie for å sammenligne effektiviteten til det nåværende ibuprofen-regimet med det til et høydose-regime ved avsluttende PDA.

MATERIALE OG METODER Pasienter Fire tertiære neonatale intensivavdelinger deltok i forsøket (Careggi University Hospital i Firenze, Sant'Anna University Hospital i Torino, Regional Hospital of Bozen, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico i Milano). Studien ble godkjent av den medisinske etiske komiteen ved hvert senter. Nyfødte ble registrert etter skriftlig informert samtykke ble innhentet fra foreldrene deres.

Kriteriene for påmelding var en svangerskapsalder <29 uker; et ekkokardiografisk bevis på betydelig PDA; en alder på 12 til 24 timer; og RDS som krever pustestøtte. Eksklusjonskriterier var store medfødte anomalier; livstruende infeksjon eller hydrops fetalis; pulmonal hypertensjon; død før avslutningen av den første kuren med ibuprofen; urinproduksjon under 1 ml per kilo kroppsvekt per time i løpet av de foregående 12 timene (med unntak av den første dosen); en serumkreatininkonsentrasjon på >1,5 mg/dL (129 μmol per liter); et blodplatetall på <50 000/mm3; en tendens til å blø, som avslørt av hematuri, blod i endotrakeal aspirat, gastrisk aspirat eller avføring, og siver fra punkteringssteder.

Studiedesign Spedbarnene i hver enhet ble tilfeldig tildelt en behandlingsgruppe ved hjelp av kort i forseglede ugjennomsiktige konvolutter. Hvert spedbarn fikk tre doser intravenøst ​​ibuprofen (Pedea, Orphan Europe, Paris, Frankrike) enten i henhold til standardregimet: en startdose på 10 mg/kg, etterfulgt av to doser på 5 mg/kg hver, etter 24 og 48 timer ; eller ved høydoseregime: en startdose på 20 mg/kg, etterfulgt av to doser på 10 mg/kg hver, etter 24 og 48 timer. Behandlingen ble startet ved 12 til 24 timers alder og medisinen ble infundert kontinuerlig over en periode på 15 minutter.

Da ductus arteriosus fortsatt var åpen etter den tilfeldig tildelte behandlingen hos en pasient i begge grupper, ble en andre kur med ibuprofen i høy dose (20-10-10 mg/kg/dag) gitt som ikke-randomisert behandling, som startet 24 timer etter behandlingen. siste dose av den første kuren. Hvis det var en kontraindikasjon for den andre farmakologiske behandlingen, eller hvis denne behandlingen heller ikke klarte å fremme ductal lukking, var påfølgende farmakologisk og/eller kirurgisk behandling av PDA etter hvert senters skjønn.

Plasmakonsentrasjonen av ibuprofen ble målt i blodprøver tatt 15 minutter etter første dose ibuprofen og 24 timer etter siste dose 6 ved bruk av høytrykksvæskekromatografi (HPLC), som tidligere beskrevet [11].

Ekkokardiografi Den første hjerteultralydundersøkelsen ble utført ved 12 til 24 timers alder for å fastslå normaliteten til hjertets anatomi, for å utelukke muligheten for medfødt hjertesykdom med "ductus-avhengig" pulmonal eller systemisk blodstrøm og pulmonal hypertensjon, og for å evaluere PDA. Diagnosen hemodynamisk signifikant PDA som krever behandling ble stilt ved ekkokardiografisk demonstrasjon av en duktal venstre-til-høyre shunt, med et forhold mellom venstre atrium og aortarot >1,3 eller en duktal størrelse >1,5 mm 12. Hos innrullerte pasienter ble ekkokardiografi gjentatt etter hver dose av ibuprofen (12-24 timer etter siste dose av den tildelte behandlingen) og ved 7+1, 15+2, 30+2 dager av livet for å oppdage en mulig gjenåpning av PDA . Alle ekkokardiografiske studier ble utført av leger som ikke var klar over spedbarnenes behandlingsoppdrag.

Væskeinntaket ble styrt av kroppsvekt, serumnatriumkonsentrasjoner og serumosmolalitet. Daglig væskeinntak startet med 70-80 ml per kilo og ble økt med 10-20 ml/kg/dag opp til 150 ml/kg ved slutten av første leveuke.

For behandling av RDS fikk spedbarn oksygenbehandling, respirasjonsstøtte (nese kontinuerlig positivt trykk, pasientutløst ventilasjon, høyfrekvent oscillerende ventilasjon) og redningsbehandling med overflateaktive stoffer (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italia: første dose: 200 mg /kg; følgende dose: 100 mg/kg).

Svangerskapsalder, fødselsvekt, kjønn, type fødsel, prenatal steroidbehandling og hovedpatologier i mors graviditet (premature ikke-indusert fødsel, hypertensive lidelser, prematur ruptur av membraner, abruptio placentae, intrauterin vekstbegrensning), høyeste FIO2 og gjennomsnittlig luftveistrykk ( MAP) verdier, type og varighet av pustestøtte, behov for overflateaktivt middel; daglig væskeinntak i løpet av 1. leveuke, og behov for dopmin/dobutamin eller plasma for hypotensjon ble registrert for hvert spedbarn. Serumkreatinin ble dosert ved 1, 3 og 7 dager av livet, mens daglig urinproduksjon ble målt gjennom oppsamlingen i selvklebende urinposer i løpet av 1. leveuke. Oliguri ble definert som en urinproduksjon <1 ml/kg/t i løpet av en 24-timers oppsamlingsperiode. Dessuten ble antall blodplater målt ved 1, 3 og 7 dager av livet, og blødningsforstyrrelser (som avslørt ved hematuri, blod i endotrakeal aspirat, gastrisk aspirat eller avføring, og sive fra stikksteder) ble registrert i løpet av den første uken av liv.

For hvert spedbarn ble rapportert: forekomst av ICH og ICH og periventrikulær blødning (PVL) [13,14], BPD [15], retinopati av prematuritet (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], dødelighet og varighet av sykehusinnleggelse.

Statistisk analyse Det primære endepunktet for studien var å evaluere suksessraten for å avslutte PDA ved bruk av ibuprofen. Etterforskerne anså ibuprofensvikt for å være mangelen på PDA-lukking på slutten av den første kuren med ibuprofen i både standard- og høydose-regimegruppene. På grunnlag av dataene og i samsvar med data fra litteraturen 3-5, antok etterforskerne en feilrate på 25 % i gruppen som ble behandlet med standard ibuprofen-kur. For å oppdage en så statistisk signifikant reduksjon i feilraten på 20 % (til 5 %) i gruppen som ble behandlet med høy-ibuprofen-kuren, beregnet etterforskerne at en prøvestørrelse på minst 34 spedbarn i hver gruppe var nødvendig med en styrke. på 0,80 og a=0,05.

Kliniske karakteristika for de to gruppene ble beskrevet ved middelverdier og standardavvik, eller medianverdier og rekkevidde, eller ved rate og prosent. t-testen, Wilcoxon rangsum-testen og Fishers eksakte test ble brukt til å sammenligne henholdsvis kontinuerlige normalfordelte data, ikke-parametriske kontinuerlige data og kategoriske data.

Sekundære endepunkter var evalueringen av effektiviteten av høydose ibuprofenkuren for å lukke PDA refraktær til den første ibuprofenkuren; mulig assosiasjon mellom doseregime, forekomst av bivirkninger og plasmanivå av ibuprofen; sammenligning av forekomsten av ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsis, død og varighet på sykehusopphold i de to gruppene.

Multippel logistisk regresjon ble utført for å vurdere påvirkningen av prediktive faktorer på frekvensen av PDA etter 1. ibuprofenkur; faktorene etterforskerne analyserte var svangerskapsalder, kjønn, fødselsvekt, bruk eller ikke-bruk av prenatal glukokortikoid, høyeste FIO2- og MAP-verdier, tildeling til standard- eller høydose-ibuprofen-regimegruppen. Effektestimater er uttrykt som relativ risiko (RR) med profilsannsynlighetsbaserte 95 % konfidensgrenser.

REFERANSER

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Pediatri 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL et al. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Lancet. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et al. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Pediatri 2005;116:1353-60.
16. Komité for klassifisering av prematuritets retinopati. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. American Academy of Pediatrics komité for narkotika, komité for foster og nyfødte og komité for infeksjonssykdommer. Pediatrics 1980;65:1047-53.