Ibuprofeno em alta dose para persistência do canal arterial (PDA) em prematuros

A desobstrução do canal arterial (PCA) é uma complicação frequente em prematuros que sofrem de síndrome do desconforto respiratório (SDR), e 60% a 70% dos prematuros de <28 semanas de gestação recebem terapia médica ou cirúrgica para um PCA [1] . Recém-nascidos com shunt da esquerda para a direita através do ducto, complicando sua SDR, apresentam maior insuficiência respiratória, menor taxa de sobrevida e maior risco de hemorragia intracraniana (ICH), displasia broncopulmonar (DBP) e enterocolite necrotizante (NEC) [2]. Portanto, o fechamento do PCA é indicado antes que ocorra um desvio significativo da esquerda para a direita.

A persistência do canal arterial pode ser tratada eficazmente com indometacina intravenosa e ibuprofeno, levando ao fechamento ductal permanente em 60% a 80% dos lactentes [3-5]. No entanto, bebês prematuros tratados com ibuprofeno apresentam valores mais baixos de creatinina sérica, maior produção de urina e menor fluxo sanguíneo indesejável nos órgãos e efeitos adversos vasoconstritores do que pacientes tratados com indometacina [4].

Recentemente, Sperandio et al. relataram que altas doses de indometacina (1 mg/kg: cinco vezes a dose usual) foram seguras e eficazes no fechamento da PCA em 98,5% dos lactentes com idade gestacional < 33 semanas, e demonstraram que a taxa de fechamento da PCA estava relacionada ao acúmulo cumulativo dose de indometacina administrada [6]. Além disso, Desfrere et al. demonstraram que o regime de dose atualmente recomendado de ibuprofeno (10-5-5 mg/kg/dia) está associado a uma baixa probabilidade estimada (30,6%) de fechamento da PCA em lactentes, enquanto um regime de alta dose (20-10-10 mg /kg/dia) pode estar associada a uma probabilidade maior, embora insatisfatória (54,8%) de fechamento da PCA, sem efeitos colaterais relevantes [7]. Além disso, Hirt et al., com base em achados farmacocinéticos, propuseram aumentar a dose de ibuprofeno durante o período pós-natal de 10-5-5 mg/kg/dia em prematuros <70 h de idade para 14-7-7 mg/dia kg/dia em lactentes de 70-108 h de idade e 18-9-9 mg/kg/dia em lactentes de 108-180 h de idade [8].

Esses estudos [6-8] sugerem que a falha no fechamento farmacológico da PCA pode ser devido à inadequação do regime de dosagem padrão devido à grande farmacocinética interindividual e às variações farmacodinâmicas em bebês prematuros durante o tratamento da PCA [9,10].

Os investigadores levantaram a hipótese de que o tratamento precoce da PCA com doses de ibuprofeno maiores do que as realmente recomendadas pode aumentar a taxa de fechamento em prematuros com idade gestacional <29 semanas, sem aumentar a ocorrência de efeitos adversos associados. Para avaliar essa hipótese, os investigadores planejaram um estudo controlado randomizado multicêntrico para comparar a eficácia do atual regime de ibuprofeno com o de um regime de alta dose no fechamento da PCA.

MATERIAL E MÉTODOS Pacientes Quatro unidades de terapia intensiva neonatal terciária participaram do estudo (o Hospital Universitário Careggi de Florença, o Hospital Universitário Sant'Anna de Turim, o Hospital Regional de Bozen, o IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico de Milão). O estudo foi aprovado pelo comitê de ética médica de cada centro. Os recém-nascidos foram incluídos após o consentimento informado por escrito ter sido obtido de seus pais.

Os critérios para inclusão foram idade gestacional <29 semanas; uma evidência ecocardiográfica de PCA significativa; uma idade de 12 a 24 horas; e RDS necessitando de suporte respiratório. Os critérios de exclusão foram grandes anomalias congênitas; infecção com risco de vida ou hidropisia fetal; Hipertensão pulmonar; óbito antes do término do primeiro ciclo de ibuprofeno; débito urinário inferior a 1 ml por quilograma de peso corporal por hora durante as 12 horas anteriores (com exceção da primeira dose); concentração sérica de creatinina >1,5 mg/dL (129 μmol por litro); contagem de plaquetas <50.000/mm3; uma tendência a sangrar, revelada por hematúria, sangue no aspirado endotraqueal, aspirado gástrico ou fezes e exsudação dos locais de punção.

Desenho do estudo Os bebês em cada unidade foram designados aleatoriamente para um grupo de tratamento por meio de cartões em envelopes opacos lacrados. Cada lactente recebeu três doses de ibuprofeno intravenoso (Pedea, Orphan Europe, Paris, França) de acordo com o esquema padrão: uma dose inicial de 10 mg/kg, seguida de duas doses de 5 mg/kg cada, após 24 e 48 horas ; ou em regime de altas doses: dose inicial de 20 mg/kg, seguida de duas doses de 10 mg/kg cada, após 24 e 48 horas. O tratamento foi iniciado com 12 a 24 horas de idade e a medicação foi infundida continuamente por um período de 15 minutos.

Quando o canal arterial ainda estava patente após o tratamento aleatoriamente designado em um paciente em qualquer um dos grupos, um segundo curso de ibuprofeno em alta dose (20-10-10 mg/kg/dia) foi administrado como tratamento não randomizado, começando 24 horas após o última dose do primeiro curso. Se houvesse contraindicação para o segundo tratamento farmacológico, ou se esta terapia também não conseguisse promover o fechamento ductal, o tratamento farmacológico e/ou cirúrgico subseqüente da PCA ficava a critério de cada centro.

A concentração plasmática de ibuprofeno foi medida em amostras de sangue obtidas 15 minutos após a primeira dose de ibuprofeno e 24 horas após a última dose 6 por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), conforme descrito anteriormente [11].

Ecocardiografia A primeira ultrassonografia cardíaca foi realizada entre 12 e 24 horas de idade para verificar a normalidade da anatomia cardíaca, descartar a possibilidade de cardiopatia congênita com fluxo sanguíneo pulmonar ou sistêmico "dependente do ducto" e hipertensão pulmonar e avaliar a PDA. O diagnóstico de PCA hemodinamicamente significativa requerendo tratamento foi feito pela demonstração ecocardiográfica de um shunt ductal esquerdo-direito, com relação átrio esquerdo/raiz aórtico >1,3 ou tamanho ductal >1,5 mm 12. Nos pacientes inscritos, a ecocardiografia foi repetida após cada dose de ibuprofeno (12-24 horas após a última dose do tratamento designado) e aos 7+1, 15+2, 30+2 dias de vida para detectar uma possível reabertura do PCA . Todos os estudos ecocardiográficos foram realizados por médicos que desconheciam as atribuições de tratamento dos bebês.

A ingestão de líquidos foi guiada pelo peso corporal, concentração sérica de sódio e osmolaridade sérica. A ingestão diária de líquidos começou com 70-80 ml por quilograma e foi aumentada em 10-20 ml/kg/dia até 150 ml/kg no final da primeira semana de vida.

Para o tratamento da SDR, os bebês receberam oxigenoterapia, suporte respiratório (pressão positiva contínua nasal, ventilação disparada pelo paciente, ventilação oscilatória de alta frequência) e tratamento com surfactante de resgate (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Itália: primeira dose: 200 mg /kg; dose seguinte: 100 mg/kg).

Idade gestacional, peso ao nascer, sexo, tipo de parto, corticoterapia pré-natal e principais patologias da gravidez materna (trabalho de parto prematuro não induzido, distúrbios hipertensivos, ruptura prematura de membranas, descolamento prematuro da placenta, restrição do crescimento intrauterino), maior FIO2 e pressão média das vias aéreas ( valores MAP), tipo e duração do suporte respiratório, necessidade de surfactante; a ingestão diária de líquidos durante a primeira semana de vida e a necessidade de dopamina/dobutamina ou plasma para hipotensão foram registrados para cada lactente. A creatinina sérica foi dosada com 1, 3 e 7 dias de vida, enquanto a diurese diária foi medida por meio de sua coleta em bolsas adesivas de urina durante a 1ª semana de vida. Oligúria foi definida como débito urinário <1 ml/kg/h durante um período de coleta de 24 horas. Além disso, a contagem de plaquetas foi medida em 1, 3 e 7 dias de vida e distúrbios hemorrágicos (revelados por hematúria, sangue no aspirado endotraqueal, aspirado gástrico ou fezes e secreção de locais de punção) foram registrados durante a 1ª semana de vida.

Para cada lactente foram relatados: a ocorrência de HIC e HIC e hemorragia periventricular (PVL) [13,14], DBP [15], retinopatia da prematuridade (ROP) [16], NEC [17], sepse [18], mortalidade e tempo de internação.

Análise estatística O objetivo primário do estudo foi avaliar a taxa de sucesso no fechamento da PCA usando ibuprofeno. Os investigadores consideraram a falha do ibuprofeno como a falta de fechamento da PCA no final do primeiro ciclo de ibuprofeno nos grupos de regime padrão e de alta dose. Com base nos dados e de acordo com os dados da literatura 3-5, os investigadores assumiram uma taxa de falha de 25% no grupo tratado com o esquema padrão de ibuprofeno. Assim, para detectar como estatisticamente significativa uma diminuição da taxa de falha de 20% (para 5%) no grupo tratado com o esquema de ibuprofeno alto, os investigadores calcularam que um tamanho de amostra de pelo menos 34 lactentes em cada grupo era necessário em um poder de 0,80 e α=0,05.

As características clínicas dos dois grupos foram descritas por valores médios e desvio padrão, ou valores medianos e variação, ou por taxa e porcentagem. O teste t, o teste de soma de postos de Wilcoxon e o teste exato de Fisher foram usados ​​para comparar dados contínuos normalmente distribuídos, dados contínuos não paramétricos e dados categóricos, respectivamente.

Os endpoints secundários foram a avaliação da eficácia do curso de ibuprofeno em altas doses no fechamento da PCA refratária ao primeiro curso de ibuprofeno; possível associação entre esquema posológico, ocorrência de efeitos adversos e nível plasmático de ibuprofeno; comparação da incidência de ICH, PVL, ROP, NEC, DBP, sepse, morte e tempo de internação nos dois grupos.

A regressão logística múltipla foi realizada para avaliar a influência de fatores preditivos na taxa de PCA após o primeiro curso de ibuprofeno; os fatores que os investigadores analisaram foram idade gestacional, sexo, peso ao nascer, uso ou não de glicocorticóide pré-natal, valores mais altos de FIO2 e MAP, atribuição ao grupo de regime padrão ou de alta dose de ibuprofeno. As estimativas de efeito são expressas como risco relativo (RR) com limites de confiança de 95% baseados em probabilidade de perfil.

REFERÊNCIAS

1. Climan RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Pediatrics 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003 ;143:203-207.
4. Thomas RL et ai. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Lanceta. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et ai. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Pediatrics 2005;116:1353-60.
16. Comitê para a Classificação da Retinopatia da Prematuridade. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. Comitê de drogas da Academia Americana de Pediatria, Comitê de fetos e recém-nascidos e Comitê de Doenças Infecciosas. Pediatrics 1980;65:1047-53.