Højdosis Ibuprofen til Patent Ductus Arteriosus (PDA) hos præmature spædbørn

Patency of ductus arteriosus (PDA) er en hyppig komplikation hos præmature spædbørn, der lider af respiratory distress syndrome (RDS), og 60% til 70% af præmature spædbørn <28 ugers svangerskab modtager medicinsk eller kirurgisk behandling for en PDA [1] . Nyfødte med en venstre-til-højre shunt gennem ductus, der komplicerer deres RDS, har højere respirationssvigt, lavere overlevelsesrate og øget risiko for intrakraniel blødning (ICH), bronkopulmonal dysplasi (BPD) og nekrotiserende enterocolitis (NEC) [2]. Derfor indikeres lukning af PDA, før der sker en væsentlig venstre-til-højre-shunting.

Patent ductus arteriosus kan behandles effektivt med intravenøs indomethacin og ibuprofen, hvilket fører til permanent ductal lukning hos 60 % til 80 % af spædbørn [3-5]. For tidligt fødte spædbørn behandlet med ibuprofen oplever imidlertid lavere serumkreatininværdier, højere urinproduktion og mindre uønsket nedsat organblodgennemstrømning og vasokonstriktive bivirkninger end indomethacinbehandlede patienter [4].

For nylig har Sperandio et al. rapporterede, at høje doser af indomethacin (1 mg/kg: fem gange den sædvanlige dosis) var sikre og effektive til at lukke PDA hos 98,5 % af spædbørn med gestationsalder < 33 uger, og viste, at lukkehastigheden af ​​PDA var relateret til den kumulative dosis af givet indomethacin [6]. Desuden har Desfrere et al. påvist, at det aktuelt anbefalede dosisregime af ibuprofen (10-5-5 mg/kg/dag) er forbundet med en lav estimeret sandsynlighed (30,6 %) for at lukke PDA hos spædbørn, mens et højdosisregime (20-10-10 mg) /kg/dag) kan være forbundet med en større, men utilfredsstillende, sandsynlighed (54,8%) for at lukke PDA, uden relevante bivirkninger [7]. Desuden foreslog Hirt et al., baseret på farmakokinetiske fund, at øge dosisregimet af ibuprofen i den postnatale periode fra 10-5-5 mg/kg/dag hos præmature spædbørn under 70 timer til 14-7-7 mg/ kg/dag hos spædbørn i alderen 70-108 timer og 18-9-9 mg/kg/dag hos spædbørn i alderen 108-180 timer [8].

Disse undersøgelser [6-8] tyder på, at den manglende farmakologiske PDA-lukning kan skyldes utilstrækkeligheden af ​​standarddosisregimet på grund af store interindividuelle farmakokinetik og farmakodynamiske variationer hos for tidligt fødte børn under behandling for PDA [9,10].

Forskerne antog, at den tidlige behandling af PDA med ibuprofen-doser, der er højere end de faktisk anbefalede, kunne øge lukningsraten hos præmature spædbørn med svangerskabsalder <29 uger uden at øge forekomsten af ​​associerede bivirkninger. For at vurdere denne hypotese planlagde efterforskerne et randomiseret kontrolleret multicenter-studie for at sammenligne effektiviteten af ​​det nuværende ibuprofen-regimen med det af et højdosis-regime til at afslutte PDA.

MATERIALE OG METODER Patienter Fire tertiære neonatale intensivafdelinger deltog i forsøget (Careggi University Hospital i Firenze, Sant'Anna University Hospital i Torino, Regional Hospital of Bozen, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico i Milano). Undersøgelsen blev godkendt af den medicinske etiske komité for hvert center. Nyfødte blev tilmeldt efter skriftligt informeret samtykke fra deres forældre.

Kriterierne for tilmelding var en gestationsalder <29 uger; et ekkokardiografisk bevis på signifikant PDA; en alder på 12 til 24 timer; og RDS, der nødvendiggør åndedrætsstøtte. Eksklusionskriterier var store medfødte anomalier; livstruende infektion eller hydrops fetalis; pulmonal hypertension; død før afslutningen af ​​det første kursus af ibuprofen; urinproduktion under 1 ml pr. kg kropsvægt pr. time i løbet af de foregående 12 timer (med undtagelse af den første dosis); en serumkreatininkoncentration på >1,5 mg/dL (129 μmol pr. liter); et blodpladetal på <50.000/mm3; en tendens til blødning, som afsløret af hæmaturi, blod i endotracheal aspirat, gastrisk aspirat eller afføring og siver fra punktursteder.

Undersøgelsesdesign Spædbørnene i hver enhed blev tilfældigt tildelt en behandlingsgruppe ved hjælp af kort i forseglede uigennemsigtige kuverter. Hvert spædbarn fik tre doser af intravenøs ibuprofen (Pedea, Orphan Europe, Paris, Frankrig) enten i henhold til standardregimen: en startdosis på 10 mg/kg efterfulgt af to doser på hver 5 mg/kg efter 24 og 48 timer ; eller ved højdosis regime: en startdosis på 20 mg/kg efterfulgt af to doser på hver 10 mg/kg efter 24 og 48 timer. Behandlingen blev startet ved 12 til 24 timers alderen, og medicinen blev infunderet kontinuerligt over en periode på 15 minutter.

Da ductus arteriosus stadig var åben efter den tilfældigt tildelte behandling hos en patient i begge grupper, blev der givet en anden kur af ibuprofen i høj dosis (20-10-10 mg/kg/dag) som ikke-randomiseret behandling, startende 24 timer efter sidste dosis af det første kursus. Hvis der var en kontraindikation til den anden farmakologiske behandling, eller hvis denne terapi heller ikke kunne fremme ductal lukning, var efterfølgende farmakologisk og/eller kirurgisk behandling af PDA efter hvert centers skøn.

Plasmakoncentrationen af ​​ibuprofen blev målt i blodprøver opnået 15 minutter efter den første dosis af ibuprofen og 24 timer efter den sidste dosis 6 ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (HPLC), som tidligere beskrevet [11].

Ekkokardiografi Den første hjerteultralydsundersøgelse blev udført ved 12 til 24 timers alderen for at fastslå normaliteten af ​​hjertets anatomi, for at udelukke muligheden for medfødt hjertesygdom med "ductus-afhængig" pulmonal eller systemisk blodgennemstrømning og pulmonal hypertension, og for at evaluere PDA. Diagnosen hæmodynamisk signifikant PDA, der kræver behandling, blev stillet ved ekkokardiografisk demonstration af en duktal venstre-til-højre shunt, med et forhold mellem venstre atrium og aortarod >1,3 eller en duktal størrelse >1,5 mm 12. Hos tilmeldte patienter blev ekkokardiografi gentaget efter hver dosis af ibuprofen (12-24 timer efter den sidste dosis af den tildelte behandling) og ved 7+1, 15+2, 30+2 dage af livet for at opdage en mulig genåbning af PDA . Alle ekkokardiografiske undersøgelser blev udført af læger, der ikke var klar over spædbørns behandlingsopgaver.

Væskeindtaget blev styret af kropsvægten, serumnatriumkoncentrationer og serumosmolalitet. Det daglige væskeindtag startede med 70-80 ml pr. kg og blev øget med 10-20 ml/kg/dag op til 150 ml/kg i slutningen af ​​den første leveuge.

Til behandling af RDS modtog spædbørn oxygenterapi, respiratorisk støtte (nasal kontinuerligt positivt tryk, patientudløst ventilation, højfrekvent oscillerende ventilation) og redningsbehandling af overfladeaktive stoffer (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien: første dosis: 200 mg /kg; følgende dosis: 100 mg/kg).

Svangerskabsalder, fødselsvægt, køn, fødselstype, prænatal steroidbehandling og vigtigste graviditetspatologier (premature ikke-induceret fødsel, hypertensive lidelser, for tidlig brud på membraner, abruptio placentae, intrauterin vækstbegrænsning), højeste FIO2 og middel luftvejstryk ( MAP) værdier, type og varighed af åndedrætsstøtte, behov for overfladeaktivt stof; dagligt væskeindtag i løbet af 1. leveuge og behov for dopmin/dobutamin eller plasma til hypotension blev registreret for hvert spædbarn. Serumkreatinin blev doseret efter 1, 3 og 7 dage af livet, mens den daglige urinproduktion blev målt gennem dets opsamling i klæbende urinposer i løbet af 1. leveuge. Oliguri blev defineret som en urinproduktion <1 ml/kg/time i løbet af en 24-timers opsamlingsperiode. Desuden blev trombocyttallet målt ved 1, 3 og 7 dage af livet, og blødningsforstyrrelser (som afsløret ved hæmaturi, blod i endotracheal aspirat, gastrisk aspirat eller afføring og siver fra punktursteder) blev registreret i løbet af den 1. uge af liv.

For hvert spædbørn blev rapporteret: forekomsten af ​​ICH og ICH og periventrikulær blødning (PVL) [13,14], BPD [15], retinopati af præmaturitet (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], dødelighed og indlæggelsens varighed.

Statistisk analyse Det primære endepunkt for undersøgelsen var at evaluere den succesrige hastighed i at lukke PDA ved hjælp af ibuprofen. Efterforskerne anså ibuprofen-svigt for at være manglen på PDA-lukning i slutningen af ​​den første kur med ibuprofen i både standard- og højdosis-regimen grupper. På basis af dataene og i overensstemmelse med data fra litteraturen 3-5 antog efterforskerne en fejlrate på 25 % i gruppen behandlet med standard ibuprofen-regimen. For således at påvise et så statistisk signifikant fald i svigtfrekvensen på 20 % (til 5 %) i gruppen behandlet med høj ibuprofen-regimet, beregnede efterforskerne, at en prøvestørrelse på mindst 34 spædbørn i hver gruppe var nødvendig ved en styrke på 0,80 og a=0,05.

Kliniske karakteristika for de to grupper blev beskrevet ved middelværdier og standardafvigelse, eller medianværdier og interval, eller ved hastighed og procent. t-testen, Wilcoxon rangsum-testen og Fishers eksakte test blev brugt til at sammenligne henholdsvis kontinuerlige normalfordelte data, ikke-parametriske kontinuerlige data og kategoriske data.

Sekundære endepunkter var evalueringen af ​​effektiviteten af ​​højdosis ibuprofen-kuren til at lukke PDA-refraktær til den første ibuprofen-kur; mulig sammenhæng mellem dosisregime, forekomst af bivirkninger og ibuprofen plasmaniveau; sammenligning af forekomsten af ​​ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsis, død og indlæggelsesvarighed i de to grupper.

Multipel logistisk regression blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​prædiktive faktorer på hastigheden af ​​PDA efter det 1. ibuprofenforløb; de faktorer, efterforskerne analyserede, var gestationsalder, køn, fødselsvægt, brug eller manglende brug af antenatal glukokortikoid, højeste FIO2- og MAP-værdier, tildeling til standard- eller højdosis-ibuprofen-regimen-gruppen. Effektestimater er udtrykt som relativ risiko (RR) med profilsandsynlighedsbaserede 95 % konfidensgrænser.

REFERENCER

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Pædiatri 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL et al. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Lancet. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et al. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Pediatrics 2005;116:1353-60.
16. Udvalg for klassifikation af præmaturiteters retinopati. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. American Academy of Pediatrics udvalg for lægemidler, udvalg for foster og nyfødte og udvalg for infektionssygdomme. Pediatrics 1980;65:1047-53.