Högdos Ibuprofen för Patent Ductus Arteriosus (PDA) hos för tidigt födda barn

Patency of ductus arteriosus (PDA) är en frekvent komplikation hos prematura spädbarn som lider av respiratory distress syndrome (RDS), och 60 % till 70 % av prematura spädbarn <28 veckors graviditet får medicinsk eller kirurgisk behandling för en PDA [1] . Nyfödda med en vänster-till-höger-shunt genom ductus som komplicerar deras RDS har högre andningssvikt, lägre överlevnadsfrekvens och ökad risk för intrakraniell blödning (ICH), bronkopulmonell dysplasi (BPD) och nekrotiserande enterokolit (NEC) [2]. Därför indikeras stängning av PDA innan en betydande shuntning från vänster till höger inträffar.

Patent ductus arteriosus kan behandlas effektivt med intravenöst indometacin och ibuprofen, vilket leder till permanent ductal stängning hos 60 % till 80 % av spädbarn [3-5]. För tidigt födda barn som behandlas med ibuprofen upplever dock lägre serumkreatininvärden, högre urinproduktion och mindre oönskat minskat organblodflöde och vasokonstriktiva biverkningar än indometacinbehandlade patienter [4].

Nyligen har Sperandio et al. rapporterade att höga doser av indometacin (1 mg/kg: fem gånger den vanliga dosen) var säkra och effektiva för att stänga PDA hos 98,5 % av spädbarn med graviditetsålder < 33 veckor, och visade att stängningshastigheten för PDA var relaterad till den kumulativa dos av givet indometacin [6]. Dessutom har Desfrere et al. visat att den för närvarande rekommenderade dosregimen av ibuprofen (10-5-5 mg/kg/dag) är associerad med en låg uppskattad sannolikhet (30,6%) för att avsluta PDA hos spädbarn medan en högdosregim (20-10-10 mg) /kg/dag) kan vara associerad med en större, om än otillfredsställande, sannolikhet (54,8%) för att stänga PDA, utan relevanta biverkningar [7]. Dessutom föreslog Hirt et al., baserat på farmakokinetiska fynd, att öka dosregimen för ibuprofen under den postnatala perioden från 10-5-5 mg/kg/dag hos för tidigt födda barn <70 timmar gamla till 14-7-7 mg/ kg/dag hos spädbarn 70-108 timmar gamla och 18-9-9 mg/kg/dag hos spädbarn 108-180 timmar gamla [8].

Dessa studier [6-8] tyder på att misslyckandet med farmakologisk stängning av PDA kan bero på otillräckligheten i standarddosregimen på grund av stora interindividuella farmakokinetik och farmakodynamiska variationer hos för tidigt födda barn under behandling för PDA [9,10].

Utredarna antog att den tidiga behandlingen av PDA med högre ibuprofendoser än de som faktiskt rekommenderas kan öka stängningshastigheten hos för tidigt födda barn med graviditetsålder <29 veckor utan att öka förekomsten av associerade biverkningar. För att bedöma denna hypotes planerade utredarna en randomiserad kontrollerad multicenterstudie för att jämföra effektiviteten av den nuvarande ibuprofenregimen med den hos en högdosregim vid avslutande PDA.

MATERIAL OCH METODER Patienter Fyra tertiära neonatala intensivvårdsenheter deltog i försöket (Careggi University Hospital i Florens, Sant'Anna University Hospital i Turin, Regional Hospital of Bozen, IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico i Milano). Studien godkändes av den medicinska etiska kommittén för varje center. Nyfödda registrerades efter skriftligt informerat samtycke från deras föräldrar.

Kriterierna för inskrivning var en graviditetsålder <29 veckor; ett ekokardiografiskt bevis på betydande PDA; en ålder av 12 till 24 timmar; och RDS som kräver andningsstöd. Uteslutningskriterier var stora medfödda anomalier; livshotande infektion eller hydrops fetalis; pulmonell hypertoni; död före avslutandet av den första kuren med ibuprofen; urinproduktion under 1 ml per kilogram kroppsvikt per timme under de föregående 12 timmarna (med undantag för den första dosen); en serumkreatininkoncentration på >1,5 mg/dL (129 μmol per liter); ett trombocytantal på <50 000/mm3; en blödningsbenägenhet, som avslöjas av hematuri, blod i endotrakeal aspirat, magaspirat eller avföring, och sipprar från punkteringsställen.

Studiedesign Spädbarnen i varje enhet tilldelades slumpmässigt en behandlingsgrupp med hjälp av kort i förseglade ogenomskinliga kuvert. Varje spädbarn fick tre doser intravenöst ibuprofen (Pedea, Orphan Europe, Paris, Frankrike) antingen enligt standardregimen: en initial dos på 10 mg/kg, följt av två doser på 5 mg/kg vardera, efter 24 och 48 timmar ; eller vid högdosregim: en initial dos på 20 mg/kg, följt av två doser på 10 mg/kg vardera, efter 24 och 48 timmar. Behandlingen påbörjades vid 12 till 24 timmars ålder och medicinen infunderades kontinuerligt under en period av 15 minuter.

När ductus arteriosus fortfarande var patenterad efter den slumpmässigt tilldelade behandlingen hos en patient i endera gruppen gavs en andra kur av ibuprofen i hög dos (20-10-10 mg/kg/dag) som icke-randomiserad behandling, med start 24 timmar efter sista dosen av den första behandlingen. Om det fanns en kontraindikation för den andra farmakologiska behandlingen, eller om denna terapi inte heller lyckades främja ductal stängning, var efterföljande farmakologisk och/eller kirurgisk behandling av PDA av varje center.

Plasmakoncentrationen av ibuprofen mättes i blodprov erhållna 15 minuter efter den första dosen av ibuprofen och 24 timmar efter den sista dosen 6 med hjälp av högtrycksvätskekromatografi (HPLC), som tidigare beskrivits [11].

Ekokardiografi Den första ultraljudsundersökningen av hjärtat utfördes vid 12 till 24 timmars ålder för att fastställa normaliteten i hjärtats anatomi, för att utesluta risken för medfödd hjärtsjukdom med "ductus-beroende" pulmonellt eller systemiskt blodflöde och pulmonell hypertoni, och för att utvärdera PDA. Diagnosen hemodynamiskt signifikant PDA som kräver behandling gjordes genom ekokardiografisk demonstration av en duktal vänster-till-höger shunt, med ett förhållande mellan vänster förmak och aortarot >1,3 eller en duktal storlek >1,5 mm 12. Hos inskrivna patienter upprepades ekokardiografi efter varje dos av ibuprofen (12-24 timmar efter den sista dosen av den tilldelade behandlingen) och vid 7+1, 15+2, 30+2 dagar av livet för att upptäcka en möjlig återöppning av PDA . Alla ekokardiografiska studier utfördes av läkare som var omedvetna om spädbarnens behandlingsuppdrag.

Vätskeintaget styrdes av kroppsvikten, serumnatriumkoncentrationer och serumosmolalitet. Dagligt vätskeintag började med 70-80 ml per kilogram och ökades med 10-20 ml/kg/dag upp till 150 ml/kg i slutet av den första levnadsveckan.

För behandling av RDS fick spädbarn syrgasbehandling, andningsstöd (kontinuerligt positivt tryck i näsan, patientutlöst ventilation, högfrekvent oscillerande ventilation) och räddningsbehandling av ytaktiva ämnen (Curosurf, Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italien: första dos: 200 mg /kg, följande dos: 100 mg/kg).

Graviditetsålder, födelsevikt, kön, typ av förlossning, steroidbehandling före födseln och huvudsakliga patologier under graviditeten (för tidig icke-inducerad förlossning, hypertensiva störningar, för tidig membranruptur, abruptio placentae, intrauterin tillväxtrestriktion), högsta FIO2 och medelluftvägstryck ( MAP) värden, typ och varaktighet av andningsstöd, behov av ytaktivt ämne; dagligt vätskeintag under den första levnadsveckan och behov av dopmin/dobutamin eller plasma för hypotoni registrerades för varje spädbarn. Serumkreatinin doserades vid 1, 3 och 7 dagar av livet, medan den dagliga urinproduktionen mättes genom dess uppsamling i självhäftande urinpåsar under den första levnadsveckan. Oliguri definierades som en urinproduktion <1 ml/kg/h under en 24-timmars uppsamlingsperiod. Dessutom mättes antalet blodplättar vid 1, 3 och 7 dagar av livet och blödningsrubbningar (som avslöjades av hematuri, blod i endotrakeal aspirat, magaspirat eller avföring och sipprar från punkteringsställen) registrerades under den första veckan av liv.

För varje spädbarn rapporterades: förekomsten av ICH och ICH och periventrikulär blödning (PVL) [13,14], BPD [15], retinopati av prematuritet (ROP) [16], NEC [17], sepsis [18], mortalitet och sjukhusvistelsens varaktighet.

Statistisk analys Studiens primära effektmått var att utvärdera den framgångsrika frekvensen av att avsluta PDA med ibuprofen. Utredarna ansåg att ibuprofen misslyckades vara avsaknaden av PDA-stängning i slutet av den första kuren med ibuprofen i både standard- och högdosgruppen. På basis av data och i överensstämmelse med data från litteraturen 3-5 antog utredarna en misslyckandefrekvens på 25 % i gruppen som behandlades med standardregimen för ibuprofen. För att upptäcka en så statistiskt signifikant minskning av misslyckandefrekvensen med 20 % (till 5 %) i gruppen som behandlades med hög ibuprofen-kur, beräknade utredarna att en provstorlek på minst 34 spädbarn i varje grupp var nödvändig vid en styrka av 0,80 och a=0,05.

Kliniska egenskaper hos de två grupperna beskrevs genom medelvärden och standardavvikelse, eller medianvärden och intervall, eller genom hastighet och procent. t-testet, Wilcoxon rank-summetest och Fishers exakta test användes för att jämföra kontinuerliga normalfördelade data, icke-parametriska kontinuerliga data respektive kategoriska data.

Sekundära effektmått var utvärderingen av effektiviteten av högdos ibuprofenkuren för att avsluta PDA-refraktär till den första ibuprofenkuren; möjligt samband mellan dosregim, förekomst av biverkningar och plasmanivån av ibuprofen; jämförelse av förekomsten av ICH, PVL, ROP, NEC, BPD, sepsis, dödsfall och sjukhusvistelse i de två grupperna.

Multipel logistisk regression utfördes för att bedöma påverkan av prediktiva faktorer på frekvensen av PDA efter den första ibuprofenkuren; faktorerna som utredarna analyserade var graviditetsålder, kön, födelsevikt, användning eller utebliven användning av antenatal glukokortikoid, högsta FIO2- och MAP-värden, tilldelning till standard- eller högdosgrupp med ibuprofenregim. Effektuppskattningar uttrycks som relativ risk (RR) med profilsannolikhetsbaserade 95 % konfidensgränser.

REFERENSER

1. Clyman RI. N Engl J Med 2000;343:728-30
2. Hamrick SE et al. Pediatrik 2010;125:1020-1030.
3. Itabashi K et al. J Pediatr 2003;143:203-207.
4. Thomas RL et al. Eur J Pediatr 2005;164:135-40.
5. Gournay V et al. Lansett. 2004;364:1939-44.
6. Sperandio M et al. Pediatrics 2005;116:1361-6.
7. Desfrere L etal. J Clin Pharm Ther 2005;30:121-32.
8. Hirt D et al. Br J Clin Pharmacol 2008;65:629-36.
9. Van Overmeire B et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70:336-43.
10. Seybert HP et al. Eur J Pediatr 1983;141:71-6.
11. Rey E et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1994;38:373-5.
12. Varvarigou A et al. JAMA 1996;275:539-44.
13. Papile LS et al. J Pediatr 1978;92:529-34.
14. De Vries LS et al. Beha Brain Res 1992;49:1-6.
15. Ehrenkranz RA et al. Pediatrics 2005;116:1353-60.
16. Kommittén för klassificering av prematuritets retinopati. Arch Ophthalmol 1984;102:1130-4.
17. Bell MJ et al. Ann Surg 1978;187:1-12.
18. American Academy of Pediatrics kommitté för läkemedel, kommittén för foster och nyfödda och kommittén för infektionssjukdomar. Pediatrics 1980;65:1047-53.