Akt 抑制剂 MK2206 与二甲苯磺酸拉帕替尼联合治疗晚期或转移性实体瘤或乳腺癌患者
MK-2206 联合拉帕替尼治疗难治性实体瘤的 I 期研究，随后在晚期 HER2+ 乳腺癌中进行剂量扩展
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定 MK-2206（Akt 抑制剂 MK2206）与拉帕替尼（二甲苯磺酸拉帕替尼）联合治疗晚期实体瘤成人受试者的最大耐受剂量 (MTD)。 （剂量递增队列） II。 进一步评估 MK-2206 联合拉帕替尼对既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期和不可切除或转移性人表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+) 乳腺癌患者的安全性。 （剂量扩展队列）
次要目标：
I. 确定 MK-2206 与拉帕替尼联合施用于晚期实体瘤受试者的临床活性。 （剂量递增队列） II。 描述联合使用 MK-2206 和拉帕替尼的剂量限制性毒性 (DLT)。 （剂量递增队列）III。 确定联合使用 MK-2206 和拉帕替尼的安全性。 （剂量递增队列） IV. 确定 MK-2206 与拉帕替尼联合使用的药代动力学和药物基因组学特征。 （剂量递增队列） V. 评估剂量递增队列中通过外周血单核细胞 (PBMC) 的靶点（HER2-磷酸肌醇 3-激酶 [PI3K]-蛋白激酶 B [AKT] 通路）抑制。 （剂量递增队列） VI. 确定 MK-2206 和拉帕替尼联合治疗局部晚期和不可切除或转移性 HER2+ 乳腺癌患者的临床活性。 （剂量扩展队列） VII. 确定 MK-2206 与拉帕替尼联合使用时以 MTD 水平对 HER2+ 转移性乳腺癌 (MBC) 受试者给药后的无进展率。 （剂量扩展队列） VIII. 确定 MK-2206 与拉帕替尼联合使用的药代动力学和药物基因组学特征。 （剂量扩展队列） IX. 通过使用免疫组织化学评估肿瘤组织的磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 丢失来评估拉帕替尼耐药机制。 （剂量扩展队列）X。 通过评估肿瘤组织中 PI3K 的致癌突变来评估拉帕替尼耐药机制。 肿瘤对拉帕替尼和 MK-2206 联合治疗的反应将与 PI3K 激活突变和 PTEN 丢失的存在/不存在相关。 （剂量扩展队列） XI. 通过评估外周血单核细胞 (PBMC) 的靶标（HER2-PI3K-AKT 通路）抑制来评估拉帕替尼耐药机制。 （剂量扩展队列）
大纲：这是一项剂量递增研究。
患者每隔一天 (QOD) 口服 (PO) Akt 抑制剂 MK2206，持续 28 天（疗程 1 为 35 天），并在第 1-28 天（第 9-35 天）每天一次 (QD) 或每天两次 (BID) 口服拉帕替尼二甲苯磺酸盐对于课程 1)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
完成研究治疗后，对患者进行为期 4 周的随访，扩大队列中的患者每 3 个月进行一次随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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South Dakota
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Sioux Falls、South Dakota、美国、57104
- Sanford Cancer Center-Oncology Clinic
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须患有经组织学或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤，且尚无标准治疗措施
- 患者必须患有可评估或可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非淋巴结病灶记录的最长直径和淋巴结病灶的短轴记录的最长直径）>= 20 mm 进行常规测量技术或 >= 10 毫米螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描
- 患者之前可能在拉帕替尼治疗期间出现过疾病进展，但之前不应表现出对超过 1000 mg/天的拉帕替尼剂量的严重或危及生命的不耐受
- 预期寿命超过 12 周
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 表现状态 =< 2（或 Karnofsky >= 60%）
- 白细胞 >= 3,000/mcL
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
- 血小板 >= 100,000/mcL
- 总胆红素 =< 正常上限 (ULN)；对于已知患有吉尔伯特病的患者，只要血清总胆红素低于 1.5 x ULN，她/他就有资格参加
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 正常上限的 2.5 倍
- 肌酐 =< ULN 或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 M^2 由 Cockcroft-Gault 对肌酐水平高于机构正常值的患者
允许接受治疗的稳定脑转移患者入组；患者必须至少间隔 4 周接受放射治疗，并停用任何用于治疗脑转移的药物；允许患者服用不被细胞色素 P450 代谢的抗癫痫药物；脑转移患者必须在开始研究前 4 周内进行稳定的脑成像
- 不适合进一步局部治疗（例如更多放射或手术）但临床无症状脑部的进行性脑转移患者也有资格入组，只要脑转移的预期预期寿命达到或超过研究要求
有生育能力的女性和男性应在进入研究前和参与研究期间以及停止使用研究药物后一个月内采取避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）
- 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，患者应立即通知治疗医生
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 第 2A 部分：患者必须有组织学或细胞学证明的局部晚期和不可切除或转移性乳腺癌
- 第 2A 部分：患者必须患有 HER2+ 癌症，定义如下：(a) HER2 免疫组织化学 (IHC) 为 3+，或 (b) 荧光原位杂交 (FISH) 或原位杂交 (ISH) 平均基因座到着丝粒比率大于或等于2.2；这些分析必须在原发部位或转移部位的癌症侵袭性成分上确定
- 第 2A 部分：患者之前必须在辅助治疗或转移治疗中接受过曲妥珠单抗治疗
- 第 2A 部分：该队列中的所有患者都必须有存档的原发性或转移性组织块可用
排除标准：
在进入研究前 4 周内接受过化疗、曲妥珠单抗、贝伐单抗或其他靶向治疗或放疗的患者（包括卡莫司汀 [BCNU]、亚硝基脲或丝裂霉素 C 在内的方案为 6 周）；以下内容适用于内分泌治疗：
- 只要在开始研究药物前一天停止 AI，接受芳香化酶抑制剂 (AI) 的患者就有资格
- 接受他莫昔芬或氟维司群治疗的患者应在开始研究药物前至少 2 周接受最后一次给药
- 因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复（=< 1 级）的患者（研究者可酌情允许发生可耐受的 2 级不良事件）
- 患者可能没有接受任何其他研究药物
- 归因于与 MK-2206、拉帕替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
接受细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP 450 3A4) 强效或中度抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格，除非他们可以在开始研究药物之前从该药物中转出
如果患者在开始治疗前至少 5 天停用所有此类药物，并且预计在研究治疗期间不会再服用强效或中度抑制剂/诱导剂，则他们将符合条件
- 为了被视为禁忌药物，患者必须全身并定期和按计划服用该药物；例如，间歇性服用的外用药物无需停药
- 目前服用弱 CYP3A4 诱导剂和/或抑制剂的患者符合条件
目前服用治疗指数窄的敏感底物的患者不符合资格，除非：
- 可以根据主要研究者 (PI)/研究主席的意见对药物进行临床监测；监测将按照由 PI/研究主席和治疗医师 (MD) 确定的时间表进行；例如，可以临床监测的底物药物是地高辛
- 如果不能对药物进行临床监测，他们将在治疗开始前至少 5 天停止所有此类药物，并且预计在研究治疗期间不会再服用其他药物
不应将患有糖尿病或有高血糖风险的患者排除在 MK-2206 试验之外，但在患者进入试验前应很好地控制高血糖
糖尿病或高血糖症控制不当将被定义为：
- 血红蛋白 A1c > 8%
- 空腹血糖超过200
- 需要注射胰岛素的糖尿病
- 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者；患者必须能够吞服药片
- 通过 Fridericia 公式校正的基线 QT 间期 (QTcF) > 450 毫秒（男性）或 QTcF > 470 毫秒（女性）将排除患者参加研究；进入试验的患者应避免使用可能导致 QTc 间期延长的药物
- 左心室射血功能 (LVEF) 低于 50% 或机构正常值下限的患者不符合资格
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 MK-2206 或拉帕替尼治疗，则应停止母乳喂养
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（Akt 抑制剂 MK2206 和二甲苯磺酸拉帕替尼）
患者接受 Akt 抑制剂 MK2206 PO QOD 28 天（疗程 1 为 35 天），并在第 1-28 天（疗程 1 为第 9-35 天）接受二甲苯磺酸拉帕替尼 PO QD 或 BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，课程每 28 天重复一次。
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相关研究
相关研究
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Akt 抑制剂 MK-2206 和二甲苯磺酸拉帕替尼的 MTD，定义为使用美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v.4 分级时不到三分之一的患者经历 DLT 的剂量水平 (第一部分）
大体时间：35天
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35天
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根据 NCI CTCAE v. 4（第二部分）评估的先前接受过曲妥珠单抗治疗的晚期和不可切除或转移性 HER2+ 乳腺癌患者对 Akt 抑制剂 MK2206 和二甲苯磺酸拉帕替尼的不良反应发生率
大体时间：长达 4 年
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可能的不良事件将以表格形式报告。
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长达 4 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过实体瘤反应评估标准 (RECIST)（第一部分）测量的反应率（完全或部分反应或疾病稳定）
大体时间：长达 4 周
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将计算具有确认的抗肿瘤反应的受试者比例的双侧 95% 置信区间。
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长达 4 周
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NCI CTCAE v. 4（第一部分）评估的 DLT 发生率
大体时间：长达 4 周
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观察到的毒性将使用最新版本的 NCI CTCAE v.4 术语按类型和严重程度进行总结。
将以描述性方式分析毒性和不良事件的数量和严重程度，并以表格形式呈现。
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长达 4 周
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使用 NCI CTCAE v. 4（第一部分）分级的不良事件发生率
大体时间：长达 4 周
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可能的不良事件将以表格形式报告。
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长达 4 周
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使用 RECIST 指南的反应率（第二部分）
大体时间：长达 4 年
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答复将通过描述性统计数据和频率表进行总结。
将在扩展队列中计算具有确认的抗肿瘤反应的受试者比例的置信区间。
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长达 4 年
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使用 RECIST 指南的疾病进展（第二部分）
大体时间：长达 4 年
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长达 4 年
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无进展生存 (PFS) 率（第二部分）
大体时间：长达 4 年
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PFS 时间将以表格格式显示。
如果观察到足够多的事件，将显示 Kaplan-Meier 曲线。
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长达 4 年
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Akt 抑制剂 MK-2206 与二甲苯磺酸拉帕替尼联合使用的药代动力学 (PK) 参数（第二部分）
大体时间：给药前，第 1 天、第 9 天和第 15 天以及后续课程第 1 天的 0 和 30 分钟，1、2、4、6、8、12 和 24 小时
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所有 PK 参数将使用均值、标准偏差和范围进行总结。
使用 Wilcoxon 秩和检验将具有严重毒性（≥ 3 级）的患者的 PK 参数与没有严重毒性的患者的 PK 参数进行比较。
鉴于这些分析的探索性，将不会进行多重性调整。
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给药前，第 1 天、第 9 天和第 15 天以及后续课程第 1 天的 0 和 30 分钟，1、2、4、6、8、12 和 24 小时
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肿瘤标本中蛋白质的定量表达（下）
大体时间：基线
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总 HER2、PTEN 和 AKT 的表达式将全部以表格形式进行描述（均值、标准差、中值、范围），并使用回归模型与反应或临床获益相关联。
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基线
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PI3K 中的致癌突变（第二部分）
大体时间：基线
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基因型将全部以表格形式描述性地呈现，并通过回归模型与药代动力学和临床反应相关联。
PK 数据均值和标准偏差将按基因型汇总，并使用一系列成对双样本 t 检验进行比较。
基因型分析是探索性的，因此不会进行多重性调整。
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基线
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PBMC 计数的变化（第二部分）
大体时间：基线至最后一个疗程第 1 天
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配对 t 检验将用于将基线值与每个 PBMC 评估时间点后基线进行比较。
将在每个时间点和每个剂量水平制表均值和标准偏差。
鉴于这些分析的探索性，将不会进行多重性调整。
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基线至最后一个疗程第 1 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Amye Tevaarwerk、University of Wisconsin, Madison
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- NCI-2011-02550 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA014520 (美国 NIH 拨款/合同)
- U01CA062491 (美国 NIH 拨款/合同)
- 8709 (其他标识符：CTEP)
- WCCC-CO-10904
- CDR0000688912
- CO10904 (其他标识符：University of Wisconsin Hospital and Clinics)
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