Akt-inhibiittori MK2206 yhdistelmänä lapatinibiditosylaatin kanssa potilailla, joilla on edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain tai rintasyöpä
Vaiheen I tutkimus MK-2206:sta yhdessä lapatinibin kanssa tulenkestävissä kiinteissä kasvaimissa, jota seuraa annoksen laajentaminen pitkälle edenneessä HER2+ -rintasyövässä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
ENSISIJAISET TAVOITTEET:
I. MK-2206:n (Akt-estäjä MK2206) suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen yhdessä lapatinibin (lapatinibiditosylaatti) kanssa aikuisilla koehenkilöillä, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet. (Dose Escalation Cohort) II. Arvioidaan edelleen MK-2206:n turvallisuutta yhdessä lapatinibin kanssa, kun sitä annetaan potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2 -positiivinen (HER2+) rintasyöpä, joita on aiemmin hoidettu trastutsumabilla. (annoksen laajennuskohortti)
TOISIJAISET TAVOITTEET:
I. MK-2206:n kliinisen aktiivisuuden määrittäminen yhdessä lapatinibin kanssa, jota annetaan potilaille, joilla on edennyt kiinteä kasvain. (Dose Escalation Cohort) II. Kuvaa MK-2206:n ja lapatinibin yhdistetyn annosta rajoittavia toksisuuksia (DLT). (Dose Escalation Cohort) III. MK-2206:n ja lapatinibin yhdistelmän turvallisuuden määrittämiseksi. (Dose Escalation Cohort) IV. MK-2206:n farmakokineettisen ja farmakogenomisen profiilin määrittäminen yhdessä lapatinibin kanssa. (Dose Escalation Cohort) V. Arvioida kohteen (HER2-fosfoinositidi-3-kinaasi [PI3K]-proteiinikinaasi B [AKT] -reitti) eston perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) kautta annoksen korotuskohortissa. (Dose Escalation Cohort) VI. MK-2206:n ja lapatinibin kliinisen aktiivisuuden määrittäminen yhdistelmänä potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen HER2+-rintasyöpä. (Dose Expansion Cohort) VII. Etenemisvapaan nopeuden määrittämiseksi MK-2206:n ja lapatinibin yhdistelmän jälkeen, kun sitä annettiin MTD-tasolla potilaille, joilla on HER2+ -metastaattinen rintasyöpä (MBC). (Dose Expansion Cohort) VIII. MK-2206:n farmakokineettisten ja farmakogenomien profiilien määrittäminen yhdessä lapatinibin kanssa. (Dose Expansion Cohort) IX. Arvioida lapatinibiresistenssin mekanismit arvioimalla kasvainkudoksen fosfataasin ja tensiinihomologin (PTEN) häviäminen käyttämällä immunohistokemiaa. (Dose Expansion Cohort) X. Arvioida lapatinibiresistenssin mekanismit arvioimalla kasvainkudosta onkogeenisten mutaatioiden varalta PI3K:ssa. Kasvainvaste yhdistelmähoitoon lapatinibin ja MK-2206:n kanssa korreloi PI3K:ta aktivoivien mutaatioiden esiintymisen/puuttumisen ja PTEN-häviön kanssa. (Dose Expansion Cohort) XI. Arvioida lapatinibiresistenssin mekanismeja arvioimalla kohteen (HER2-PI3K-AKT-reitti) estoa perifeerisen veren mononukleaarisolujen (PBMC) kautta. (annoksen laajennuskohortti)
YHTEENVETO: Tämä on annoksen eskalaatiotutkimus.
Potilaat saavat Akt-estäjää MK2206 suun kautta (PO) joka toinen päivä (QOD) 28 päivän ajan (35 päivää kurssilla 1) ja lapatinibiditosylaattia PO kerran päivässä (QD) tai kahdesti päivässä (BID) päivinä 1-28 (päivät 9-35) kurssille 1). Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan 4 viikon ajan ja laajennetun kohortin potilaita 3 kuukauden välein.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls, South Dakota, Yhdysvallat, 57104
- Sanford Cancer Center-Oncology Clinic
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Yhdysvallat, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jolle ei ole olemassa standardia parantavaa toimenpidettä
- Potilailla on oltava joko arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten leesioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta) >= 20 mm tavanomaisella tekniikoilla tai >= 10 mm spiraalitietokonetomografialla (CT).
- Potilaiden sairaus on saattanut olla aiemmin edennyt lapatinibihoidon aikana, mutta he eivät ole aiemmin osoittaneet vakavaa tai hengenvaarallista intoleranssia lapatinibi-annoksille, jotka ylittävät 1 000 mg päivässä
- Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila = < 2 (tai Karnofsky >= 60 %)
- Leukosyytit >= 3000/mcl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
- Verihiutaleet >= 100 000/mcl
- Kokonaisbilirubiini =< normaalin yläraja (ULN); jos potilaalla on tunnettu Gilbertin tauti, hän on kelvollinen, kunhan seerumin kokonaisbilirubiini on alle 1,5 x ULN
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 kertaa normaalin yläraja
- Kreatiniini =< ULN TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2, Cockcroft-Gault potilaille, joiden kreatiniinitaso on korkeampi kuin laitosnormaali
Potilaat, joilla on hoidettuja, stabiileja aivometastaaseja, voivat ilmoittautua; potilaiden on oltava vähintään 4 viikon päässä säteilystä ja poissa kaikista aivometastaasien hoitoon käytetyistä lääkkeistä; potilaat saavat käyttää epilepsialääkkeitä, joita sytokromi P450 ei metaboloi; potilailla, joilla on aivometastaaseja, on oltava vakaa aivokuvaus 4 viikon kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista
- Potilaat, joilla on eteneviä aivoetäpesäkkeitä, jotka eivät ole ehdokkaita paikalliseen jatkohoitoon (esim. lisää säteilyä tai leikkausta), mutta joilla on kliinisesti oireeton aivot, voivat myös ilmoittautua, kunhan ennustettu elinajanodote aivometastaasien kanssa täyttää tai ylittää tutkimusvaatimukset
Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee käyttää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan SEKÄ kuukauden ajan tutkimusaineiden käytön lopettamisen jälkeen
- Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
- Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
- OSA 2A: Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu paikallisesti edennyt ja leikkaukseen kelpaamaton TAI metastaattinen rintasyöpä
- OSA 2A: Potilailla on oltava HER2+-syöpä, joka on määritelty joko: (a) 3+ HER2:lle immunohistokemian (IHC) perusteella tai (b) fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) tai in situ -hybridisaatio (ISH) -keskiarvo paikasta sentromeeriin suhde on suurempi tai yhtä suuri kuin 2,2; nämä analyysit on määritettävä syövän invasiivisesta komponentista joko ensisijaisessa paikassa tai metastaattisessa kohdassa
- OSA 2A: Potilaiden on täytynyt saada aiemmin trastutsumabia joko adjuvantti- tai metastasoituneena
- OSA 2A: Kaikilla tämän kohortin potilailla on oltava saatavilla arkistoidut primaariset tai metastaattiset kudoslohkot
Poissulkemiskriteerit:
Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, trastutsumabi-, bevasitsumabi- tai muuta kohdennettua hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa hoito-ohjelmissa, mukaan lukien karmustiini [BCNU], nitrosoureat tai mitomysiini C) ennen tutkimukseen osallistumista; endokriiniseen hoitoon sovelletaan seuraavaa:
- Aromataasi-inhibiittoria (AI) saavat potilaat ovat kelvollisia, kunhan he lopettavat AI-hoidon päivää ennen tutkimusaineiden aloittamista
- Tamoksifeenia tai fulvestranttia saavien potilaiden olisi pitänyt saada viimeinen annoksensa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimusaineiden aloittamista
- Potilaat, jotka eivät ole toipuneet (=< luokka 1) haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista (siedettävät asteen 2 haittatapahtumat voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan)
- Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
- Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-2206, lapatinib tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia sytokromi P450:n perheen 3, alaperheen A, polypeptidin 4 (CYP 450 3A4) estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia, ellei heitä voida siirtää pois tästä lääkkeestä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
Potilaat, jotka käyttävät vahvoja tai kohtalaisia inhibiittoreita/indusoijia, ovat kelpoisia, jos he lopettavat kaikkien tällaisten lääkkeiden käytön vähintään 5 päivää ennen hoidon aloittamista eikä lisäannoksia ole odotettavissa tutkimushoidon aikana.
- Jotta potilaan katsottaisiin olevan vasta-aiheinen lääkitys, hänen on otettava lääkettä systeemisesti ja säännöllisesti ja aikataulun mukaisesti. esimerkiksi ajoittain otettua paikallista lääkitystä ei tarvitse lopettaa
- Potilaat, jotka tällä hetkellä käyttävät heikkoja CYP3A4-induktoreita ja/tai estäjiä, ovat kelvollisia
Potilaat, jotka käyttävät tällä hetkellä herkkiä substraatteja kapealla terapeuttisella indeksillä, eivät ole tukikelpoisia, elleivät:
- Lääkitystä voidaan seurata kliinisesti päätutkijan (PI) / tutkimusjohtajan mielestä; seuranta suoritetaan PI:n/tutkimusjohtajan ja hoitavan lääkärin (MD) määrittämän aikataulun mukaisesti; esimerkiksi substraattilääke, jota voidaan seurata kliinisesti, on digoksiini
- Jos lääkitystä EI VOI seurata kliinisesti, kaikki tällaiset lääkkeet keskeytetään vähintään 5 päivää ennen hoidon aloittamista eikä lisäannoksia ole odotettavissa tutkimushoidon aikana.
Diabetespotilaita tai potilaita, joilla on hyperglykemian riski, ei pidä sulkea pois MK-2206-tutkimuksista, mutta hyperglykemia tulee olla hyvin hallinnassa ennen kuin potilas osallistuu tutkimukseen.
Riittämättömästi hallinnassa oleva diabetes mellitus tai hyperglykemia määritellään seuraavasti:
- Hemoglobiini A1c > 8 %
- Paastoverensokeri yli 200
- Diabetes, joka vaatii pistoksena insuliinia
- Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsisi imeytymistä suolistosta; potilaiden on voitava niellä tabletit
- Perustason QT-aika, joka on korjattu Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms (mies) tai QTcF > 470 ms (nainen), sulkee potilaita pois tutkimuksesta; Tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee välttää lääkkeitä, jotka voivat aiheuttaa QTc-ajan pidentymistä
- Potilaat, joiden vasemman kammion ejektiotoiminto (LVEF) on alle 50 % tai laitoksen normaalin alaraja, eivät ole tukikelpoisia
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
- Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys tulee lopettaa, jos äitiä hoidetaan joko MK-2206:lla tai lapatinibillä
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Hoito (Akt-estäjä MK2206 ja lapatinibiditosylaatti)
Potilaat saavat Akt-estäjää MK2206 PO QOD 28 päivän ajan (35 päivää kurssilla 1) ja lapatinibiditosylaattia PO QD tai BID päivinä 1-28 (päivät 9-35 kurssilla 1).
Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
|
Korrelatiiviset tutkimukset
Korrelatiiviset tutkimukset
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Akt-estäjän MK-2206 ja lapatinibiditosylaatin MTD, joka määritellään annostasoksi, jolla alle kolmasosa potilaista kokee DLT:n National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v.4:n mukaan. osa I)
Aikaikkuna: 35 päivää
|
35 päivää
|
|
|
Akt-estäjän MK2206 ja lapatinibiditosylaatin haittavaikutusten ilmaantuvuus potilailla, joilla on edennyt ja ei-leikkattava tai metastaattinen HER2+-rintasyöpä, joita on aiemmin hoidettu trastutsumabilla, arvioituna NCI CTCAE v. 4:llä (osa II)
Aikaikkuna: Jopa 4 vuotta
|
Mahdolliset haittatapahtumat raportoidaan taulukkomuodossa.
|
Jopa 4 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasteprosentti (täydellinen tai osittainen vaste tai stabiili sairaus) mitattuna vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) (osa I)
Aikaikkuna: Jopa 4 viikkoa
|
Kaksipuoliset 95 %:n luottamusvälit lasketaan niiden koehenkilöiden osuuksille, joilla on vahvistettu kasvainten vastainen vaste.
|
Jopa 4 viikkoa
|
|
NCI CTCAE v. 4:n (osa I) arvioima DLT:n esiintyvyys
Aikaikkuna: Jopa 4 viikkoa
|
Havaitut toksisuudet esitetään yhteenveto tyypin ja vakavuuden mukaan käyttämällä NCI CTCAE v.4 -terminologian uusinta versiota.
Sekä toksisuuden että haittatapahtumien lukumäärä ja vakavuus analysoidaan kuvaavalla tavalla ja esitetään taulukkomuodossa.
|
Jopa 4 viikkoa
|
|
Haittavaikutusten ilmaantuvuus, luokiteltu käyttäen NCI CTCAE v. 4 (osa I)
Aikaikkuna: Jopa 4 viikkoa
|
Mahdolliset haittatapahtumat raportoidaan taulukkomuodossa.
|
Jopa 4 viikkoa
|
|
Vastausprosentit RECIST-ohjeiden mukaan (osa II)
Aikaikkuna: Jopa 4 vuotta
|
Vastaukset tiivistetään kuvaavien tilastojen ja taajuustaulukoiden avulla.
Laajennuskohortissa lasketaan luottamusvälit niiden koehenkilöiden osuuksille, joilla on vahvistettu kasvainten vastainen vaste.
|
Jopa 4 vuotta
|
|
Sairauden eteneminen RECIST-ohjeiden mukaan (osa II)
Aikaikkuna: Jopa 4 vuotta
|
Jopa 4 vuotta
|
|
|
Progression-free survival (PFS) -luvut (osa II)
Aikaikkuna: Jopa 4 vuotta
|
PFS-ajat esitetään taulukkomuodossa.
Jos tapahtumia havaitaan riittävästi, Kaplan-Meier-käyrä tulee näkyviin.
|
Jopa 4 vuotta
|
|
Akt-estäjän MK-2206 farmakokineettiset (PK) parametrit yhdessä lapatinibiditosylaatin kanssa (osa II)
Aikaikkuna: Ennakkoannos, 0 ja 30 minuuttia, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia kurssin 1 päivinä 1, 9 ja 15 sekä seuraavien kurssien 1. päivänä
|
Kaikki PK-parametrit tehdään yhteenveto käyttäen keinoja, keskihajontoja ja alueita.
Potilaiden, joilla on vakavia toksisuuksia (aste >= 3), PK-parametreja verrataan sellaisten potilaiden PK-parametreihin, joilla ei ole vakavia toksisuuksia, käyttämällä Wilcoxonin ranksum-testiä.
Koska nämä analyysit ovat luonteeltaan kokeellisia, monikertaisuuksia ei tehdä.
|
Ennakkoannos, 0 ja 30 minuuttia, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia kurssin 1 päivinä 1, 9 ja 15 sekä seuraavien kurssien 1. päivänä
|
|
Proteiinien kvantitatiivinen ilmentyminen kasvainnäytteissä (osa II)
Aikaikkuna: Perustaso
|
Kokonais-HER2-, PTEN- ja AKT-ilmaisut esitetään kaikki kuvailevasti (keskiarvo, keskihajonta, mediaani, vaihteluväli) taulukkomuodossa ja korreloivat vasteen tai kliinisen hyödyn kanssa käyttämällä regressiomalleja.
|
Perustaso
|
|
Onkogeeniset mutaatiot PI3K:ssa (osa II)
Aikaikkuna: Perustaso
|
Genotyypit esitetään kaikki kuvailevasti taulukkomuodossa ja korreloivat farmakokinetiikan ja kliinisten vasteiden kanssa regressiomallien avulla.
PK-tietojen keskiarvot ja standardipoikkeamat tehdään yhteenveto genotyypin mukaan ja niitä verrataan käyttämällä sarjaa parittaisia kahden näytteen t-testejä.
Genotyyppianalyysit ovat kokeellisia, joten multiplisiteettimuutoksia ei tehdä.
|
Perustaso
|
|
Muutos PBMC-määrissä (osa II)
Aikaikkuna: Lähtötilanne viimeisen hoitojakson päivään 1 asti
|
Parillisia t-testejä käytetään vertaamaan perusarvoja kuhunkin PBMC-arvioinnin aikapisteeseen perustilanteen jälkeen.
Keskiarvot ja standardipoikkeamat taulukoidaan jokaisella aikapisteellä ja jokaisella annostasolla.
Koska nämä analyysit ovat luonteeltaan kokeellisia, monikertaisuuksia ei tehdä.
|
Lähtötilanne viimeisen hoitojakson päivään 1 asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Amye Tevaarwerk, University of Wisconsin, Madison
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCI-2011-02550 (Rekisterin tunniste: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA014520 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- U01CA062491 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
- 8709 (Muu tunniste: CTEP)
- WCCC-CO-10904
- CDR0000688912
- CO10904 (Muu tunniste: University of Wisconsin Hospital and Clinics)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .