Akt Inhibitor MK2206 w połączeniu z ditozylanem lapatynibu u pacjentów z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi lub rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy guz lity, dla którego nie istnieją żadne standardowe środki lecznicze
• U pacjentów musi występować choroba dająca się ocenić lub zmierzyć, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótka oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm za pomocą konwencjonalnych lub >= 10 mm w przypadku spiralnej tomografii komputerowej (CT).
• Pacjenci mogli wcześniej wykazywać progresję choroby podczas przyjmowania lapatynibu, ale nie powinni wykazywać wcześniejszej poważnej lub zagrażającej życiu nietolerancji na dawki lapatynibu przekraczające 1000 mg na dobę
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (lub Karnofsky'ego >= 60%)
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< górna granica normy (GGN); w przypadku pacjenta ze stwierdzoną chorobą Gilberta kwalifikuje się on/ona, o ile stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy jest mniejsze niż 1,5 x ULN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 razy górna granica normy
• Kreatynina =< GGN LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 wg Cockcroft-Gault dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

• Pacjenci z leczonymi, stabilnymi przerzutami do mózgu mogą się zapisać; pacjenci muszą być co najmniej 4 tygodnie przed napromieniowaniem i odstawieniem jakichkolwiek leków stosowanych w leczeniu przerzutów do mózgu; pacjenci mogą przyjmować leki przeciwpadaczkowe, które nie są metabolizowane przez cytochrom P450; pacjenci z przerzutami do mózgu muszą mieć stabilne obrazowanie mózgu w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania

  • Pacjenci z postępującymi przerzutami do mózgu, którzy nie są kandydatami do dalszej terapii miejscowej (np. większej radioterapii lub operacji), ale mają mózg bez objawów klinicznych, również kwalifikują się do włączenia, o ile przewidywana długość życia z przerzutami do mózgu spełnia lub przekracza wymagania badania

• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować antykoncepcję (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału, ORAZ przez jeden miesiąc po zaprzestaniu stosowania badanych środków

  • Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, pacjentka powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• CZĘŚĆ 2A: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanego i nieoperacyjnego raka piersi LUB przerzutowego raka piersi
• CZĘŚĆ 2A: Pacjenci muszą mieć raka HER2+ zdefiniowanego przez: (a) 3+ dla HER2 metodą immunohistochemiczną (IHC) lub (b) fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH) lub hybrydyzacja in situ (ISH) średnia lokus-centromer stosunek większy lub równy 2,2; analizy te muszą być określone na inwazyjnym komponencie raka w miejscu pierwotnym lub miejscu przerzutowym
• CZĘŚĆ 2A: Pacjenci muszą wcześniej otrzymywać trastuzumab w leczeniu uzupełniającym lub w leczeniu przerzutów
• CZĘŚĆ 2A: Wszyscy pacjenci w tej kohorcie muszą mieć dostępne zarchiwizowane bloczki tkanki pierwotnej lub przerzutowej

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, leczenie trastuzumabem, bewacyzumabem lub inną terapią celowaną lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku schematów obejmujących karmustynę [BCNU], nitrozomoczniki lub mitomycynę C) przed włączeniem do badania; w odniesieniu do terapii hormonalnej obowiązują następujące zasady:

  • Pacjenci otrzymujący inhibitor aromatazy (AI) kwalifikują się, o ile zaprzestaną przyjmowania AI na jeden dzień przed rozpoczęciem badania
  • Pacjenci otrzymujący tamoksyfen lub fulwestrant powinni otrzymać ostatnią dawkę co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanych leków
• Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia (=< stopnia 1.) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej (dopuszczalne zdarzenia niepożądane stopnia 2. mogą być dopuszczone według uznania badacza)
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych środków badawczych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do MK-2206, lapatynibu lub innych środków użytych w badaniu

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami rodziny 3 cytochromu P450, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP 450 3A4), nie kwalifikują się, chyba że można odstawić ten lek przed rozpoczęciem badania.

  • Pacjenci otrzymujący silne lub umiarkowane inhibitory/induktory zostaną zakwalifikowani, jeśli odstawią wszystkie takie leki co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem terapii i nie przewiduje się żadnych dalszych dawek w czasie trwania terapii eksperymentalnej

    • Aby zostać uznanym za lek przeciwwskazany, pacjent musi przyjmować lek ogólnoustrojowo, regularnie i zgodnie z harmonogramem; na przykład leki miejscowe przyjmowane z przerwami nie muszą być przerywane
  • Kwalifikują się pacjenci przyjmujący obecnie słabe induktory i/lub inhibitory CYP3A4

  • Pacjenci przyjmujący obecnie wrażliwe substraty o wąskich indeksach terapeutycznych nie kwalifikują się, chyba że:

    • Lek może być monitorowany klinicznie w opinii głównego badacza (PI)/Kierownika Studiów; monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z harmonogramem, który zostanie określony przez PI/kierownika studiów i lekarza prowadzącego (MD); na przykład lekiem substratowym, który można monitorować klinicznie, jest digoksyna
    • Jeśli lek NIE MOŻE być monitorowany klinicznie, odstawiają wszystkie takie leki co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem terapii i nie przewiduje się dalszych dawek na czas trwania terapii eksperymentalnej

• Pacjenci z cukrzycą lub zagrożeni hiperglikemią nie powinni być wykluczani z badań z MK-2206, ale hiperglikemia powinna być dobrze kontrolowana przed przystąpieniem pacjenta do badania

  • Niewystarczająco kontrolowana cukrzyca lub hiperglikemia będą definiowane jako:

    • Hemoglobina A1c > 8%
    • Poziom glukozy we krwi na czczo powyżej 200
    • Cukrzyca wymagająca wstrzyknięcia insuliny
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innymi stanami, które mogą zakłócać wchłanianie jelitowe; pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki
• Wyjściowy odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) > 450 ms (mężczyźni) lub QTcF > 470 ms (kobiety) wykluczy pacjentów z udziału w badaniu; Pacjenci rozpoczynający badanie powinni unikać leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc
• Pacjenci z funkcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej 50% lub z dolną granicą normy instytucjonalnej nie kwalifikują się
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania; należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MK-2206 lub lapatynibem
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w trakcie skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się