Inhibitor Akt MK2206 v kombinaci s lapatinib ditosylátem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem nebo rakovinou prsu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor, pro který neexistuje standardní kurativní opatření
• Pacienti musí mít buď vyhodnotitelné, nebo měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm u konvenčních techniky nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT).
• Pacienti mohli mít dříve progresi onemocnění při léčbě lapatinibem, ale neměla by u nich být dříve prokázána závažná nebo život ohrožující intolerance k dávkám lapatinibu přesahujícím 1000 mg denně
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (nebo Karnofsky >= 60 %)
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin =< horní hranice normy (ULN); v případě pacienta se známou Gilbertovou chorobou bude způsobilý, pokud bude celkový sérový bilirubin nižší než 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5násobek horní hranice normy
• Kreatinin =< ULN NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Pacienti s léčenými stabilními mozkovými metastázami se mohou zapsat; pacienti musí být alespoň 4 týdny po ozáření a bez jakýchkoli léků používaných k léčbě mozkových metastáz; pacientům je povoleno užívat antiepileptika, která nejsou metabolizována cytochromem P450; pacienti s mozkovými metastázami musí mít stabilní zobrazení mozku během 4 týdnů před zahájením studie

  • Pacienti s progresivními mozkovými metastázami, kteří nejsou kandidáty na další lokální terapii (např. další ozařování nebo chirurgický zákrok), ale kteří mají klinicky asymptomatický mozek, jsou také způsobilí k zařazení, pokud předpokládaná délka života s mozkovými metastázami splňuje nebo překračuje požadavky studie

• Ženy ve fertilním věku a muži by měli používat antikoncepci (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii JAKO STEJNĚ po dobu jednoho měsíce po ukončení užívání studovaných látek

  • Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, pacientka by měla okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• ČÁST 2A: Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý a neresekabilní NEBO metastatický karcinom prsu
• ČÁST 2A: Pacienti musí mít rakovinu HER2+ definovanou buď: (a) 3+ pro HER2 pomocí imunohistochemie (IHC), nebo (b) fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo in situ hybridizací (ISH) středním lokusem-centromerickým poměr větší nebo roven 2,2; tyto analýzy musí být stanoveny na invazivní složce rakoviny buď v primárním místě, nebo v místě metastázy
• ČÁST 2A: Pacienti museli již dříve dostávat trastuzumab, buď v adjuvantní léčbě, nebo v léčbě metastáz
• ČÁST 2A: Všichni pacienti v této kohortě musí mít k dispozici archivované bloky primární nebo metastatické tkáně

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, terapii trastuzumabem, bevacizumabem nebo jinou cílenou terapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u režimů zahrnujících karmustin [BCNU], nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie; pro endokrinní terapii platí následující:

  • Pacienti, kteří dostávají inhibitor aromatázy (AI), jsou způsobilí, pokud ukončí léčbu AI jeden den před zahájením studie
  • Pacientky užívající tamoxifen nebo fulvestrant by měly dostat svou poslední dávku alespoň 2 týdny před zahájením studie
• Pacienti, kteří se neuzdravili (=< stupeň 1) z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny (tolerovatelné nežádoucí účinky stupně 2 mohou být povoleny podle uvážení zkoušejícího)
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-2206, lapatinib nebo jiná činidla použitá ve studii

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými nebo středně silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP 450 3A4), nejsou způsobilí, pokud nemohou být převedeni z této medikace před zahájením studie.

  • Pacienti užívající silné nebo středně silné inhibitory/induktory budou způsobilí, pokud vysadí všechny tyto léky alespoň 5 dní před zahájením léčby a po dobu trvání zkoumané terapie se nepředpokládají žádné další dávky

    • Aby mohl být pacient považován za kontraindikovaný lék, musí lék užívat systémově a pravidelně a plánovaně; například místní medikace užívaná přerušovaně nemusí být zastavena
  • Vhodné jsou pacienti, kteří v současné době užívají slabé induktory CYP3A4 a/nebo inhibitory

  • Pacienti, kteří v současné době užívají citlivé substráty s úzkými terapeutickými indexy, nejsou způsobilí, pokud:

    • Medikaci lze klinicky monitorovat podle názoru hlavního zkoušejícího (PI)/Study Chair; monitorování bude prováděno podle plánu, který určí vedoucí PI/studijní vedoucí a ošetřující lékař (MD); například substrátovou medikací, která může být klinicky monitorována, je digoxin
    • Pokud medikaci NELZE klinicky monitorovat, vysadí všechny tyto léky alespoň 5 dní před zahájením léčby a po dobu zkušební terapie se nepředpokládají žádné další dávky

• Pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale před vstupem pacienta do studie by měla být hyperglykémie dobře kontrolována.

  • Nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus nebo hyperglykémie budou definovány jako:

    • Hemoglobin A1c > 8 %
    • Hladina glukózy v krvi nalačno nad 200
    • Diabetes, který vyžaduje injekčně podávaný inzulín
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci; pacienti musí být schopni polykat tablety
• Výchozí interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) > 450 msec (muž) nebo QTcF > 470 ms (žena) vyřadí pacienty ze vstupu do studie; Pacienti vstupující do studie by se měli vyhýbat lékům, které mohou způsobit prodloužení QTc intervalu
• Pacienti s ejekční funkcí levé komory (LVEF) nižší než 50 % nebo dolní hranicí ústavní normy nejsou způsobilí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena buď MK-2206 nebo lapatinibem
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou způsobilí