Akt Inhibitor MK2206 in combinazione con lapatinib ditosilato in pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici o carcinoma mammario

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente per il quale non esiste una misura curativa standard
• I pazienti devono avere una malattia valutabile o misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con convenzionale tecniche o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC).
• I pazienti possono aver precedentemente avuto una progressione della malattia con lapatinib, ma non devono aver dimostrato una precedente intolleranza grave o pericolosa per la vita a dosi di lapatinib superiori a 1000 mg al giorno
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (o Karnofsky >= 60%)
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < limite superiore della norma (ULN); nel caso di un paziente con malattia di Gilbert nota, sarà idoneo a condizione che la bilirubina sierica totale sia inferiore a 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina =< ULN O clearance della creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• I pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili possono iscriversi; i pazienti devono essere trascorsi almeno 4 settimane dalle radiazioni e da qualsiasi farmaco usato per trattare le metastasi cerebrali; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici che non sono metabolizzati dal citocromo P450; i pazienti con metastasi cerebrali devono avere immagini cerebrali stabili entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio

  • Anche i pazienti con metastasi cerebrali progressive che non sono candidati per un'ulteriore terapia locale (ad esempio più radiazioni o interventi chirurgici) ma che hanno un cervello clinicamente asintomatico sono idonei all'arruolamento, purché l'aspettativa di vita prevista con le metastasi cerebrali soddisfi o superi i requisiti dello studio

• Le donne in età fertile e gli uomini devono usare la contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio, ANCHE per un mese dopo l'interruzione dell'uso degli agenti dello studio

  • Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, la paziente deve informare immediatamente il medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• PARTE 2A: I pazienti devono avere un carcinoma mammario localmente avanzato e non resecabile o metastatico documentato istologicamente o citologicamente
• PARTE 2A: I pazienti devono avere un cancro HER2+ come definito da: (a) 3+ per HER2 mediante immunoistochimica (IHC) o (b) ibridazione in situ fluorescente (FISH) o ibridazione in situ (ISH) media da locus a centromerica rapporto maggiore o uguale a 2,2; queste analisi devono essere determinate su una componente invasiva del cancro nel sito primario o nel sito metastatico
• PARTE 2A: I pazienti devono aver ricevuto in precedenza trastuzumab, in modalità adiuvante o metastatica
• PARTE 2A: tutti i pazienti in questa coorte devono disporre di blocchi di tessuto primario o metastatico archiviati disponibili

Criteri di esclusione:

• - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, terapia con trastuzumab, bevacizumab o altra terapia mirata o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per regimi comprendenti carmustina [BCNU], nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio; quanto segue si applicherà per quanto riguarda la terapia endocrina:

  • I pazienti che ricevono un inibitore dell'aromatasi (AI) sono idonei a condizione che interrompano l'IA un giorno prima di iniziare gli agenti dello studio
  • I pazienti che ricevono tamoxifene o fulvestrant devono aver ricevuto l'ultima dose almeno 2 settimane prima dell'inizio degli agenti dello studio
• Pazienti che non si sono ripresi (=<grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima (eventi avversi di grado 2 tollerabili possono essere consentiti a discrezione dello sperimentatore)
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-2206, lapatinib o altri agenti utilizzati nello studio

• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti o moderati inibitori o induttori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP 450 3A4) non sono idonei a meno che non possano essere sottoposti a transizione da questo farmaco prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio

  • I pazienti che assumono inibitori/induttori forti o moderati diventeranno idonei se interrompono tutti questi farmaci almeno 5 giorni prima dell'inizio della terapia e non sono previste ulteriori dosi per la durata della terapia sperimentale

    • Per essere considerato un farmaco controindicato, un paziente deve assumere il farmaco per via sistemica e su base regolare e programmata; ad esempio, non è necessario interrompere un farmaco topico assunto in modo intermittente
  • Sono idonei i pazienti che attualmente assumono induttori deboli del CYP3A4 e/o inibitori

  • I pazienti che attualmente assumono substrati sensibili con indici terapeutici ristretti non sono idonei a meno che:

    • Il farmaco può essere monitorato clinicamente secondo il parere del ricercatore principale (PI)/Presidente dello studio; il monitoraggio sarà eseguito in base a un programma che sarà determinato dal PI/presidente dello studio e dal medico curante (MD); ad esempio, un farmaco substrato che può essere monitorato clinicamente è la digossina
    • Se il farmaco NON PUÒ essere monitorato clinicamente, interrompono tutti questi farmaci almeno 5 giorni prima dell'inizio della terapia e non sono previste ulteriori dosi per la durata della terapia sperimentale

• I pazienti con diabete o a rischio di iperglicemia non devono essere esclusi dagli studi con MK-2206, ma l'iperglicemia deve essere ben controllata prima che il paziente entri nello studio

  • Il diabete mellito o l'iperglicemia non adeguatamente controllati saranno definiti come:

    • Emoglobina A1c > 8%
    • Glicemia a digiuno superiore a 200
    • Diabete che richiede insulina iniettata
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale; i pazienti devono essere in grado di deglutire le compresse
• Un intervallo QT al basale corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) > 450 msec (maschi) o QTcF > 470 msec (femmine) escluderà i pazienti dall'ingresso nello studio; i farmaci che possono causare il prolungamento dell'intervallo QTc devono essere evitati dai pazienti che entrano in sperimentazione
• I pazienti con una funzione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 50% o al limite inferiore della norma istituzionale non sono idonei
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-2206 o lapatinib
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei