Akt-remmer MK2206 in combinatie met lapatinib-ditosylaat bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren of borstkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumor hebben waarvoor geen standaard genezende maatregel bestaat
• Patiënten moeten evalueerbare of meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan
• Patiënten kunnen eerder ziekteprogressie hebben gehad bij gebruik van lapatinib, maar mogen niet eerder een ernstige of levensbedreigende intolerantie hebben vertoond voor doses lapatinib van meer dan 1000 mg per dag
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (of Karnofsky >= 60%)
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< bovengrens van normaal (ULN); in het geval van een patiënt met bekende ziekte van Gilbert, komt hij/zij in aanmerking zolang het totale serumbilirubine minder is dan 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 maal bovengrens van normaal
• Creatinine =< ULN OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• Patiënten met behandelde, stabiele hersenmetastasen mogen zich inschrijven; patiënten moeten ten minste 4 weken verwijderd zijn van bestraling en van alle medicijnen die worden gebruikt om hersenmetastasen te behandelen; patiënten mogen anti-epileptica gebruiken die niet worden gemetaboliseerd door cytochroom P450; patiënten met hersenmetastasen moeten binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie een stabiele beeldvorming van de hersenen hebben

  • Patiënten met progressieve hersenmetastasen die geen kandidaat zijn voor verdere lokale therapie (bijv. meer bestraling of chirurgie) maar die klinisch asymptomatische hersenen hebben, komen ook in aanmerking voor inschrijving, zolang de voorspelde levensverwachting met de hersenmetastasen voldoet aan of hoger is dan de studievereisten

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten anticonceptie gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek EVENALS gedurende één maand na het stoppen met het gebruik van de studiemiddelen

  • Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• DEEL 2A: Patiënten moeten histologisch of cytologisch gedocumenteerde lokaal gevorderde en inoperabele OF gemetastaseerde borstkanker hebben
• DEEL 2A: Patiënten moeten HER2+-kanker hebben zoals gedefinieerd door: (a) 3+ voor HER2 door immunohistochemie (IHC), of (b) fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) of in situ hybridisatie (ISH) gemiddelde locus-naar-centromeer verhouding groter dan of gelijk aan 2,2; deze analyses moeten worden bepaald op een invasieve component van de kanker op de primaire plaats of de metastatische plaats
• DEEL 2A: Patiënten moeten eerder trastuzumab hebben gekregen, hetzij in adjuvante of gemetastaseerde setting
• DEEL 2A: Alle patiënten in dit cohort moeten gearchiveerde primaire of gemetastaseerde weefselblokken beschikbaar hebben

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, therapie met trastuzumab, bevacizumab of andere gerichte therapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor regimes inclusief carmustine [BCNU], nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; met betrekking tot endocriene therapie geldt het volgende:

  • Patiënten die een aromataseremmer (AI) krijgen, komen in aanmerking zolang ze de AI een dag voor aanvang van de studiemedicatie stoppen
  • Patiënten die tamoxifen of fulvestrant krijgen, moeten hun laatste dosis ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de studiemiddelen hebben gekregen
• Patiënten die niet zijn hersteld (=< graad 1) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (aanvaardbare bijwerkingen van graad 2 kunnen worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker)
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MK-2206, lapatinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt

• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke of matige remmers of inductoren zijn van cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP 450 3A4) komen niet in aanmerking, tenzij ze van deze medicatie kunnen worden overgezet voordat met de studiemedicatie wordt gestart

  • Patiënten die sterke of matige remmers/inductoren gebruiken, komen in aanmerking als ze al deze medicijnen ten minste 5 dagen vóór aanvang van de therapie stopzetten en er geen verdere doses worden verwacht voor de duur van de onderzoekstherapie

    • Om als een gecontra-indiceerd medicijn te worden beschouwd, moet een patiënt het medicijn systemisch en op regelmatige en geplande basis innemen; een actueel medicijn dat met tussenpozen wordt ingenomen, hoeft bijvoorbeeld niet te worden gestopt
  • Patiënten die momenteel zwakke CYP3A4-inductoren en/of -remmers gebruiken, komen in aanmerking

  • Patiënten die momenteel gevoelige substraten met een smalle therapeutische index gebruiken, komen niet in aanmerking, tenzij:

    • De medicatie is naar het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI)/studievoorzitter klinisch te volgen; de monitoring vindt plaats volgens een door de PI/studievoorzitter en behandelend arts vast te stellen schema; een substraatmedicatie die klinisch kan worden gevolgd, is bijvoorbeeld digoxine
    • Als de medicatie NIET klinisch kan worden gecontroleerd, stoppen ze al dergelijke medicijnen ten minste 5 dagen vóór het begin van de therapie en worden er geen verdere doses verwacht voor de duur van de onderzoekstherapie

• Patiënten met diabetes of die risico lopen op hyperglykemie mogen niet worden uitgesloten van onderzoeken met MK-2206, maar de hyperglykemie moet goed onder controle zijn voordat de patiënt aan het onderzoek begint

  • Onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus of hyperglykemie wordt gedefinieerd als:

    • Hemoglobine A1c > 8%
    • Nuchtere bloedglucose boven de 200
    • Diabetes waarvoor geïnjecteerde insuline nodig is
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren; patiënten moeten tabletten kunnen slikken
• Een baseline QT-interval gecorrigeerd door de formule van Fridericia (QTcF) > 450 msec (mannelijk) of QTcF > 470 msec (vrouwelijk) sluit patiënten uit van deelname aan het onderzoek; medicijnen die verlenging van het QTc-interval kunnen veroorzaken, moeten worden vermeden door patiënten die aan een proefperiode beginnen
• Patiënten met een linkerventrikelejectiefunctie (LVEF) van minder dan 50% of de ondergrens van de institutionele norm komen niet in aanmerking
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MK-2206 of lapatinib
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking