Akt Inhibitor MK2206 em Combinação com Ditosilato de Lapatinibe em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados ou Metastáticos ou Câncer de Mama
Um estudo de fase I de MK-2206 em combinação com lapatinibe em tumores sólidos refratários seguido de expansão de dose em câncer de mama HER2+ avançado
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Determinar a dose máxima tolerada (MTD) de MK-2206 (inibidor Akt MK2206) em combinação com lapatinib (ditosilato de lapatinib) em indivíduos adultos com tumores sólidos avançados. (Coorte de Escalonamento de Dose) II. Avaliar ainda mais a segurança de MK-2206 em combinação com lapatinibe administrado a pacientes com câncer de mama localmente avançado e irressecável ou metastático para receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 positivo (HER2+), previamente tratados com trastuzumabe. (Coorte de Expansão de Dose)
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Determinar a atividade clínica de MK-2206 em combinação com lapatinib administrado a indivíduos com tumores sólidos avançados. (Coorte de Escalonamento de Dose) II. Descrever as toxicidades limitantes da dose (DLTs) de MK-2206 e lapatinib combinados. (Coorte de Escalonamento de Dose) III. Determinar a segurança de MK-2206 e lapatinib administrados em combinação. (Coorte de Escalonamento de Dose) IV. Determinar o perfil farmacocinético e farmacogenómico de MK-2206 em combinação com lapatinib. (Coorte de escalonamento de dose) V. Avaliar a inibição do alvo (via HER2-fosfoinositídeo 3-quinase [PI3K]-proteína quinase B [AKT]) via células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) na coorte de escalonamento de dose. (Coorte de Escalonamento de Dose) VI. Determinar a atividade clínica de MK-2206 e lapatinibe administrados em combinação a pacientes com câncer de mama HER2+ metastático ou irressecável localmente avançado. (Coorte de Expansão de Dose) VII. Determinar a taxa livre de progressão após MK-2206 em combinação com lapatinibe quando administrado no nível MTD a indivíduos com câncer de mama metastático HER2+ (MBC). (Coorte de Expansão de Dose) VIII. Determinar os perfis farmacocinéticos e farmacogenómicos de MK-2206 em combinação com lapatinib. (Coorte de Expansão de Dose) IX. Avaliar os mecanismos de resistência ao lapatinibe avaliando o tecido tumoral quanto à perda de fosfatase e homólogo de tensina (PTEN) usando imuno-histoquímica. (Coorte de Expansão de Dose) X. Avaliar os mecanismos de resistência ao lapatinibe avaliando o tecido tumoral quanto a mutações oncogênicas em PI3K. A resposta do tumor à terapia combinada com lapatinib e MK-2206 será correlacionada com a presença/ausência de mutações ativadoras de PI3K e perda de PTEN. (Coorte de Expansão de Dose) XI. Avaliar os mecanismos de resistência ao lapatinibe avaliando a inibição do alvo (via HER2-PI3K-AKT) via células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). (Coorte de Expansão de Dose)
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose.
Os pacientes recebem o inibidor Akt MK2206 por via oral (PO) em dias alternados (QOD) por 28 dias (35 dias para o curso 1) e ditosilato de lapatinibe PO uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID) nos dias 1-28 (dias 9-35 para o curso 1). Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 4 semanas e os pacientes da coorte expandida são acompanhados a cada 3 meses.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
South Dakota
-
Sioux Falls, South Dakota, Estados Unidos, 57104
- Sanford Cancer Center-Oncology Clinic
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53792
- University of Wisconsin Hospital and Clinics
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter um tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente para o qual não existe nenhuma medida curativa padrão
- Os pacientes devem ter doença avaliável ou mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral
- Os pacientes podem ter tido anteriormente progressão da doença com lapatinibe, mas não devem ter demonstrado intolerância prévia grave ou com risco de vida a doses de lapatinibe superiores a 1.000 mg por dia
- Expectativa de vida superior a 12 semanas
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60%)
- Leucócitos >= 3.000/mcL
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
- Plaquetas >= 100.000/mcL
- Bilirrubina total =< limite superior do normal (LSN); no caso de um paciente com doença de Gilbert conhecida, ele/ela será elegível desde que a bilirrubina sérica total seja inferior a 1,5 x LSN
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 vezes o limite superior do normal
- Creatinina =< LSN OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
Pacientes com metástases cerebrais estáveis e tratadas podem se inscrever; os pacientes devem ter pelo menos 4 semanas de radiação e sem qualquer medicamento usado para tratar metástases cerebrais; os pacientes podem tomar medicamentos antiepilépticos que não são metabolizados pelo citocromo P450; pacientes com metástases cerebrais devem ter imagem cerebral estável dentro de 4 semanas antes do início do estudo
- Pacientes com metástases cerebrais progressivas que não são candidatos a terapia local adicional (por exemplo, mais radiação ou cirurgia), mas que têm cérebro clinicamente assintomático também são elegíveis para inscrição, desde que a expectativa de vida prevista com as metástases cerebrais atenda ou exceda os requisitos do estudo
Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, BEM COMO por um mês após interromper o uso dos agentes do estudo
- Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, a paciente deve informar o médico assistente imediatamente
- Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
- PARTE 2A: Os pacientes devem ter câncer de mama histologicamente ou citologicamente documentado localmente avançado e irressecável OU metastático
- PARTE 2A: Os pacientes devem ter câncer HER2+ conforme definido por: (a) 3+ para HER2 por imuno-histoquímica (IHC), ou (b) hibridização in situ fluorescente (FISH) ou hibridização in situ (ISH) média locus-centromérica relação maior ou igual a 2,2; essas análises devem ser determinadas em um componente invasivo do câncer no local primário ou no local metastático
- PARTE 2A: Os pacientes devem ter recebido trastuzumabe anteriormente, seja no cenário adjuvante ou metastático
- PARTE 2A: Todos os pacientes nesta coorte devem ter blocos de tecidos primários ou metastáticos arquivados disponíveis
Critério de exclusão:
Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia com trastuzumabe, bevacizumabe ou outra terapia direcionada ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para regimes incluindo carmustina [BCNU], nitrosoureas ou mitomicina C) antes de entrar no estudo; o seguinte será aplicado em relação à terapia endócrina:
- Os pacientes que recebem um inibidor de aromatase (IA) são elegíveis, desde que interrompam o uso de IA um dia antes de iniciar os agentes do estudo
- Os pacientes que recebem tamoxifeno ou fulvestrant devem ter recebido sua última dose pelo menos 2 semanas antes de iniciar os agentes do estudo
- Pacientes que não se recuperaram (=<grau 1) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (eventos toleráveis de grau 2 podem ser permitidos a critério do investigador)
- Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental
- Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MK-2206, lapatinibe ou outros agentes utilizados no estudo
Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores fortes ou moderados do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP 450 3A4) são inelegíveis, a menos que possam fazer a transição deste medicamento antes do início do medicamento do estudo
Os pacientes em uso de inibidores/indutores fortes ou moderados serão elegíveis se interromperem todos esses medicamentos pelo menos 5 dias antes do início da terapia e nenhuma dose adicional for prevista durante a terapia experimental
- Para ser considerado um medicamento contraindicado, o paciente deve estar tomando o medicamento sistemicamente e de forma regular e programada; por exemplo, um medicamento tópico tomado de forma intermitente não precisa ser interrompido
- Pacientes atualmente tomando indutores fracos do CYP3A4 e/ou inibidores são elegíveis
Os pacientes que atualmente tomam substratos sensíveis com índices terapêuticos estreitos são inelegíveis, a menos que:
- A medicação pode ser monitorada clinicamente na opinião do investigador principal (PI)/presidente do estudo; o monitoramento será realizado em um cronograma a ser determinado pelo PI/presidente do estudo e pelo médico assistente (MD); por exemplo, um medicamento de substrato que pode ser monitorado clinicamente é a digoxina
- Se a medicação NÃO PODE ser monitorada clinicamente, eles descontinuam todos esses medicamentos pelo menos 5 dias antes do início da terapia e nenhuma outra dose é prevista durante a terapia experimental
Pacientes com diabetes ou em risco de hiperglicemia não devem ser excluídos dos estudos com MK-2206, mas a hiperglicemia deve ser bem controlada antes de o paciente entrar no estudo
Diabetes melito ou hiperglicemia inadequadamente controlados serão definidos como:
- Hemoglobina A1c > 8%
- Glicemia em jejum acima de 200
- Diabetes que requer insulina injetada
- Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal; os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos
- Um intervalo QT basal corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 mseg (masculino) ou QTcF > 470 mseg (feminino) excluirá os pacientes da entrada no estudo; medicamentos que podem causar prolongamento do intervalo QTc devem ser evitados por pacientes que iniciam o estudo
- Pacientes com função de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 50% ou o limite inferior do normal institucional são inelegíveis
- Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
- As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MK-2206 ou lapatinibe
- Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Tratamento (inibidor Akt MK2206 e ditosilato de lapatinibe)
Os pacientes recebem inibidor de Akt MK2206 PO QOD por 28 dias (35 dias para o curso 1) e ditosilato de lapatinibe PO QD ou BID nos dias 1-28 (dias 9-35 para o curso 1).
Os ciclos são repetidos a cada 28 dias na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
|
Estudos correlativos
Estudos correlativos
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
Dado PO
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
MTD do inibidor de Akt MK-2206 e ditosilato de lapatinibe, definido como o nível de dose no qual menos de um terço dos pacientes experimentam um DLT conforme classificado usando o Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v.4 do National Cancer Institute (NCI) ( Parte I)
Prazo: 35 dias
|
35 dias
|
|
|
Incidência de reações adversas ao inibidor de Akt MK2206 e ditosilato de lapatinibe em pacientes com câncer de mama HER2+ avançado e irressecável ou metastático previamente tratado com trastuzumabe conforme avaliado por NCI CTCAE v. 4 (Parte II)
Prazo: Até 4 anos
|
Possíveis eventos adversos serão relatados em formato tabular.
|
Até 4 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Taxa de resposta (resposta completa ou parcial ou doença estável) medida pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (Parte I)
Prazo: Até 4 semanas
|
Serão calculados intervalos de confiança bilaterais de 95% para as proporções de indivíduos com uma resposta antitumoral confirmada.
|
Até 4 semanas
|
|
Incidência de DLTs avaliada por NCI CTCAE v. 4 (Parte I)
Prazo: Até 4 semanas
|
As toxicidades observadas serão resumidas por tipo e gravidade usando a versão mais recente da terminologia NCI CTCAE v.4.
Tanto o número quanto a gravidade da toxicidade e dos eventos adversos serão analisados de forma descritiva e apresentados em formato tabular.
|
Até 4 semanas
|
|
Incidência de eventos adversos, classificados usando NCI CTCAE v. 4 (Parte I)
Prazo: Até 4 semanas
|
Possíveis eventos adversos serão relatados em formato tabular.
|
Até 4 semanas
|
|
Taxas de resposta usando as diretrizes RECIST (Parte II)
Prazo: Até 4 anos
|
As respostas serão resumidas por meio de estatísticas descritivas e tabelas de frequência.
Os intervalos de confiança para as proporções de indivíduos com uma resposta antitumoral confirmada serão calculados na coorte de expansão.
|
Até 4 anos
|
|
Progressão da doença usando as diretrizes RECIST (Parte II)
Prazo: Até 4 anos
|
Até 4 anos
|
|
|
Taxas de sobrevida livre de progressão (PFS) (Parte II)
Prazo: Até 4 anos
|
Os tempos de PFS serão apresentados em um formato tabular.
Se eventos suficientes forem observados, uma curva de Kaplan-Meier será exibida.
|
Até 4 anos
|
|
Parâmetros farmacocinéticos (PK) do inibidor de Akt MK-2206 em combinação com ditosilato de lapatinibe (Parte II)
Prazo: Pré-dose, 0 e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas nos dias 1, 9 e 15 do curso 1 e dia 1 dos cursos subsequentes
|
Todos os parâmetros PK serão resumidos usando médias, desvios padrão e intervalos.
Os parâmetros farmacocinéticos de pacientes com toxicidades graves (grau >= 3) serão comparados aos parâmetros farmacocinéticos de pacientes sem toxicidades graves usando o teste de soma de classificação de Wilcoxon.
Dada a natureza exploratória dessas análises, nenhum ajuste de multiplicidade será feito.
|
Pré-dose, 0 e 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas nos dias 1, 9 e 15 do curso 1 e dia 1 dos cursos subsequentes
|
|
Expressão quantitativa de proteínas em espécimes tumorais (Parte II)
Prazo: Linha de base
|
As expressões para HER2 total, PTEN e AKT serão todas apresentadas descritivamente (média, desvio padrão, mediana, intervalo) em formato tabular e correlacionadas com a resposta ou benefício clínico usando modelos de regressão.
|
Linha de base
|
|
Mutações oncogênicas em PI3K (Parte II)
Prazo: Linha de base
|
Os genótipos serão todos apresentados descritivamente em formato tabular e correlacionados com a farmacocinética e as respostas clínicas por meio de modelos de regressão.
As médias e desvios padrão dos dados farmacocinéticos serão resumidos por genótipo e comparados usando uma série de testes t de duas amostras pareados.
As análises de genótipos são exploratórias, portanto, nenhum ajuste de multiplicidade será feito.
|
Linha de base
|
|
Alteração nas contagens de PBMC (Parte II)
Prazo: Linha de base até o dia 1 do último ciclo de tratamento
|
Testes t pareados serão usados para comparar os valores da linha de base com cada ponto de tempo de avaliação de PBMC após a linha de base.
Médias e desvios padrão serão tabulados em cada ponto de tempo e para cada nível de dose.
Dada a natureza exploratória dessas análises, nenhum ajuste de multiplicidade será feito.
|
Linha de base até o dia 1 do último ciclo de tratamento
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Amye Tevaarwerk, University of Wisconsin, Madison
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- NCI-2011-02550 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA014520 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- U01CA062491 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- 8709 (Outro identificador: CTEP)
- WCCC-CO-10904
- CDR0000688912
- CO10904 (Outro identificador: University of Wisconsin Hospital and Clinics)
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .