Akt-Inhibitor MK2206 in Kombination mit Lapatinib-Ditosylat bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren oder Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, für den es keine Standardheilungsmaßnahme gibt
• Patienten müssen entweder eine auswertbare oder messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit >= 20 mm bei konventioneller Messung genau gemessen werden kann Techniken oder als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT).
• Bei Patienten kann es bereits unter Lapatinib zu einem Fortschreiten der Krankheit gekommen sein, es sollte jedoch keine schwere oder lebensbedrohliche Unverträglichkeit gegenüber Lapatinib-Dosen von mehr als 1000 mg pro Tag gezeigt haben
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (oder Karnofsky >= 60 %)
• Leukozyten >= 3.000/mcL
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL
• Thrombozyten >= 100.000/mcL
• Gesamtbilirubin =< obere Normgrenze (ULN); Im Falle eines Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit ist er/sie berechtigt, solange das Gesamtserumbilirubin weniger als 1,5 x ULN beträgt
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) =< 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin =< ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert

• Patienten mit behandelten, stabilen Hirnmetastasen dürfen sich einschreiben; Patienten müssen mindestens 4 Wochen vor der Bestrahlung und ohne jegliche Medikamente zur Behandlung von Hirnmetastasen sein. Patienten dürfen Antiepileptika einnehmen, die nicht durch Cytochrom P450 metabolisiert werden. Bei Patienten mit Hirnmetastasen muss innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine stabile Bildgebung des Gehirns vorliegen

  • Patienten mit fortschreitenden Hirnmetastasen, die nicht für eine weitere lokale Therapie (z. B. weitere Bestrahlung oder Operation) in Frage kommen, deren Gehirn jedoch klinisch asymptomatisch ist, sind ebenfalls teilnahmeberechtigt, sofern die voraussichtliche Lebenserwartung mit Hirnmetastasen den Studienanforderungen entspricht oder diese übertrifft

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für einen Monat nach Beendigung der Einnahme der Studienwirkstoffe Verhütungsmittel (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden

  • Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte die Patientin unverzüglich den behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• TEIL 2A: Bei den Patientinnen muss histologisch oder zytologisch dokumentierter lokal fortgeschrittener und inoperabler ODER metastasierter Brustkrebs vorliegen
• TEIL 2A: Patienten müssen HER2+-Krebs haben, wie definiert durch: (a) 3+ für HER2 durch Immunhistochemie (IHC) oder (b) Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder In-situ-Hybridisierung (ISH) mittlerer Locus-zu-Zentromer Verhältnis größer oder gleich 2,2; Diese Analysen müssen anhand einer invasiven Komponente des Krebses entweder an der Primärstelle oder an der Metastasenstelle ermittelt werden
• TEIL 2A: Die Patienten müssen zuvor Trastuzumab erhalten haben, entweder im adjuvanten oder im metastasierten Setting
• TEIL 2A: Bei allen Patienten in dieser Kohorte müssen archivierte primäre oder metastasierte Gewebeblöcke verfügbar sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Therapien mit Carmustin [BCNU], Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie, eine Therapie mit Trastuzumab, Bevacizumab oder einer anderen gezielten Therapie oder eine Strahlentherapie erhalten haben; Für die endokrine Therapie gilt:

  • Patienten, die einen Aromatasehemmer (AI) erhalten, sind berechtigt, sofern sie den AI einen Tag vor Beginn der Studienmedikamente absetzen
  • Patienten, die Tamoxifen oder Fulvestrant erhalten, sollten ihre letzte Dosis mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben
• Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (= < Grad 1), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (tolerierbare unerwünschte Ereignisse vom Grad 2 können nach Ermessen des Prüfers zugelassen werden).
• Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-2206, Lapatinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind

• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke oder mäßige Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP 450 3A4) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie können von diesem Medikament vor Beginn der Studienmedikation abgesetzt werden

  • Patienten, die starke oder mäßige Inhibitoren/Induktoren einnehmen, kommen in Frage, wenn sie alle diese Medikamente mindestens 5 Tage vor Beginn der Therapie absetzen und für die Dauer der Prüftherapie keine weiteren Dosen zu erwarten sind

    • Um als kontraindiziertes Medikament zu gelten, muss ein Patient das Medikament systemisch sowie regelmäßig und planmäßig einnehmen. Beispielsweise muss ein zeitweise eingenommenes topisches Medikament nicht abgesetzt werden
  • Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die derzeit schwache CYP3A4-Induktoren und/oder -Inhibitoren einnehmen

  • Patienten, die derzeit empfindliche Substrate mit geringer therapeutischer Breite einnehmen, sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn:

    • Die Medikation kann nach Meinung des Hauptprüfers (PI)/Studienleiters klinisch überwacht werden; Die Überwachung erfolgt nach einem Zeitplan, der vom PI/Studienleiter und dem behandelnden Arzt (MD) festgelegt wird. Ein Substratmedikament, das klinisch überwacht werden kann, ist beispielsweise Digoxin
    • Wenn das Medikament NICHT klinisch überwacht werden kann, werden alle Medikamente dieser Art mindestens 5 Tage vor Beginn der Therapie abgesetzt und für die Dauer der Prüftherapie sind keine weiteren Dosen zu erwarten

• Patienten mit Diabetes oder einem Risiko für Hyperglykämie sollten nicht von Studien mit MK-2206 ausgeschlossen werden, die Hyperglykämie sollte jedoch gut kontrolliert werden, bevor der Patient an der Studie teilnimmt

  • Unzureichend kontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperglykämie werden definiert als:

    • Hämoglobin A1c > 8 %
    • Nüchternblutzucker über 200
    • Diabetes, der eine Insulininjektion erfordert
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Darmresorption beeinträchtigen würde; Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Ein durch die Formel von Fridericia korrigiertes Basis-QT-Intervall (QTcF) > 450 ms (männlich) oder QTcF > 470 ms (weiblich) schließt Patienten von der Aufnahme in die Studie aus; Medikamente, die zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können, sollten von Patienten, die an der Studie teilnehmen, vermieden werden
• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfunktion (LVEF) von weniger als 50 % oder der Untergrenze des institutionellen Normalwerts sind nicht teilnahmeberechtigt
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen; Das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter entweder mit MK-2206 oder Lapatinib behandelt wird
• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt