Akt MK2206 inhibitor lapatinib-ditoziláttal kombinálva előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos vagy emlőrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy áttétes szolid tumorral kell rendelkezniük, amelyre nincs standard gyógyító intézkedés
• A betegeknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén pedig a rövidebb tengely) legalább 20 mm-nél nagyobb, hagyományos lézió esetén. technikákkal vagy >= 10 mm-rel spirális komputertomográfiás (CT) vizsgálattal
• Előfordulhat, hogy a betegeknél korábban a lapatinib-kezelés során a betegség progressziója volt, de nem kellett korábban súlyos vagy életveszélyes intoleranciát mutatniuk a napi 1000 mg-ot meghaladó lapatinib adagokkal szemben.
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (vagy Karnofsky >= 60%)
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< a normál felső határa (ULN); ismert Gilbert-kórban szenvedő beteg mindaddig jogosult, amíg a teljes szérum bilirubin kevesebb, mint 1,5 x ULN
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = a normál felső határának 2,5-szerese
• Kreatinin =< ULN VAGY kreatinin clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 Cockcroft-Gault által olyan betegek számára, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• A kezelt, stabil agyi metasztázisokkal rendelkező betegek beiratkozhatnak; a betegeknek legalább 4 hétnek kell lenniük a sugárzástól és az agyi metasztázisok kezelésére használt gyógyszerektől; a betegek olyan epilepszia elleni gyógyszereket szedhetnek, amelyeket nem a citokróm P450 metabolizál; agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek stabil agyi képalkotást kell végezniük a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül

  • Progresszív agyi áttéttel rendelkező betegek, akik nem jelöltek további helyi terápiára (pl. több besugárzás vagy műtét), de klinikailag tünetmentes agyvelőben szenvednek, szintén jogosultak a felvételre, amennyiben az agyi áttétekkel járó várható élettartam megfelel vagy meghaladja a vizsgálati követelményeket

• Fogamzóképes nőknek és férfiaknak fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszert; absztinencia) kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, VALAMINT a vizsgálati szerek használatának abbahagyása után egy hónapig.

  • Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, a betegnek azonnal értesítenie kell a kezelőorvost.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• 2A. RÉSZ: A betegeknek szövettani vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott és nem reszekálható VAGY áttétes emlőráknak kell lenniük
• 2A. RÉSZ: A betegeknek HER2+ rákos megbetegedésben kell szenvedniük az alábbiak szerint: (a) 3+ a HER2 esetében immunhisztokémiai (IHC), vagy (b) fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) vagy in situ hibridizáció (ISH) a lokusztól-centromerig aránya nagyobb vagy egyenlő, mint 2,2; ezeket az elemzéseket a rák egy invazív komponensén kell meghatározni, akár az elsődleges, akár a metasztatikus helyen
• 2A. RÉSZ: A betegeknek korábban trastuzumabot kell kapniuk, akár adjuváns, akár metasztatikus környezetben
• 2A. RÉSZ: Ebben a kohorszban minden betegnek rendelkeznie kell archivált elsődleges vagy metasztatikus szövetblokkokkal

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, trasztuzumab-, bevacizumab- vagy más célzott terápiában részesültek, vagy sugárkezelésben részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (6 héten belül a karmusztint [BCNU], nitrozoureákat vagy mitomicin C-t tartalmazó kezelési rendeknél); az endokrin terápia tekintetében a következők érvényesek:

  • Az aromatáz inhibitort (AI) kapó betegek mindaddig jogosultak, amíg abbahagyják az AI-t egy nappal a vizsgálati szerek megkezdése előtt
  • A tamoxifent vagy fulvesztrantot kapó betegeknek az utolsó adagot legalább 2 héttel a vizsgálati szerek megkezdése előtt meg kell kapniuk
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg (=< 1. fokozat) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből (a vizsgáló döntése alapján a 2. fokozatú tolerálható mellékhatások engedélyezhetők)
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az MK-2206-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, a lapatinibnek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története

• Azok a betegek, akik olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely erősen vagy mérsékelten gátló vagy induktor a citokróm P450 család 3, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP 450 3A4) esetében, nem jogosultak erre, kivéve, ha a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt átállíthatók ebből a gyógyszerből.

  • Az erős vagy közepesen erős inhibitorokat/induktorokat szedő betegek akkor válnak alkalmassá, ha a kezelés megkezdése előtt legalább 5 nappal abbahagyják az összes ilyen gyógyszer szedését, és további adagok nem várhatók a vizsgálati terápia időtartama alatt.

    • Ahhoz, hogy ellenjavallt gyógyszernek minősüljön, a betegnek szisztémásan, rendszeresen és ütemezetten kell szednie a gyógyszert; például az időszakosan szedett helyi gyógyszeres kezelést nem kell abbahagyni
  • A jelenleg gyenge CYP3A4 induktorokat és/vagy inhibitorokat szedő betegek jogosultak

  • Azok a betegek, akik jelenleg szűk terápiás indexű érzékeny szubsztrátokat szednek, nem jogosultak, kivéve, ha:

    • A gyógyszeres kezelés klinikailag követhető a vezető kutató (PI)/vizsgálati elnök véleménye szerint; a monitorozás a PI/tanulmányi elnök és a kezelőorvos (MD) által meghatározott ütemterv szerint történik; például a szubsztrát gyógyszer, amely klinikailag ellenőrizhető, a digoxin
    • Ha a gyógyszeres kezelés NEM ellenőrizhető klinikailag, a kezelés megkezdése előtt legalább 5 nappal abba kell hagyni az összes ilyen gyógyszer szedését, és további adagok nem várhatók a vizsgálati terápia időtartama alatt.

• A cukorbetegségben szenvedő vagy a hiperglikémia kockázatának kitett betegeket nem szabad kizárni az MK-2206-tal végzett vizsgálatokból, de a hiperglikémiát jól kontrollálni kell, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban.

  • A nem megfelelően kontrollált diabetes mellitus vagy hiperglikémia a következőképpen definiálható:

    • Hemoglobin A1c > 8%
    • 200 feletti éhgyomri vércukorszint
    • Cukorbetegség, amely inzulin injekciót igényel
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a bélből történő felszívódást; a betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• A Fridericia-képlettel korrigált kiindulási QT-intervallum (QTcF) > 450 msec (férfi) vagy QTcF > 470 ms (nő) kizárja a betegeket a vizsgálatból; A vizsgálatban részt vevő betegeknek kerülniük kell azokat a gyógyszereket, amelyek QTc-szakasz megnyúlását okozhatják
• Azok a betegek, akiknek a bal kamrai ejekciós funkciója (LVEF) kevesebb, mint 50%, vagy az intézményi normálérték alsó határa, nem jogosultak
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát MK-2206-tal vagy lapatinibbel kezelik
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek nem jogosultak