Ингибитор Akt MK2206 в комбинации с дитозилатом лапатиниба у пациентов с прогрессирующими или метастатическими солидными опухолями или раком молочной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную прогрессирующую или метастатическую солидную опухоль, для которой не существует стандартных методов лечения.
• Пациенты должны иметь либо поддающееся оценке, либо измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм при обычном методами или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ)
• Пациенты могут ранее иметь прогрессирование заболевания на лапатинибе, но не должны были демонстрировать предшествующую серьезную или опасную для жизни непереносимость доз лапатиниба, превышающих 1000 мг в день.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (или по Карновскому >= 60%)
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин =< верхней границы нормы (ВГН); в случае пациента с известной болезнью Жильбера он/она будет иметь право на участие, если общий билирубин в сыворотке меньше 1,5 x ULN.
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 раза выше верхней границы нормы
• Креатинин = < ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 по Кокрофту-Голту для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• К участию допускаются пациенты с пролеченными стабильными метастазами в головной мозг; пациенты должны быть не менее 4 недель после облучения и не принимать никаких лекарств, используемых для лечения метастазов в головной мозг; пациентам разрешен прием противоэпилептических препаратов, не метаболизирующихся цитохромом Р450; пациенты с метастазами в головной мозг должны получить стабильную визуализацию головного мозга в течение 4 недель до начала исследования.

  • Пациенты с прогрессирующими метастазами в головной мозг, которые не являются кандидатами на дальнейшую местную терапию (например, дополнительное облучение или хирургическое вмешательство), но имеющие клинически бессимптомный головной мозг, также имеют право на участие, если прогнозируемая ожидаемая продолжительность жизни с метастазами в головной мозг соответствует или превышает требования исследования.

• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего участия в исследовании, ТАКЖЕ, ТАКЖЕ в течение одного месяца после прекращения использования исследуемых агентов.

  • Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• ЧАСТЬ 2A: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный и нерезектабельный ИЛИ метастатический рак молочной железы.
• ЧАСТЬ 2A: Пациенты должны иметь рак HER2+, как определено либо: (a) 3+ для HER2 с помощью иммуногистохимии (IHC), либо (b) флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или гибридизация in situ (ISH) среднее локус-центромерное соотношение больше или равно 2,2; эти анализы должны быть определены на инвазивном компоненте рака либо в первичной локализации, либо в метастатической локализации.
• ЧАСТЬ 2A. Пациенты должны ранее получать трастузумаб в качестве адъювантной или метастатической терапии.
• ЧАСТЬ 2A: Все пациенты в этой когорте должны иметь архивные первичные или метастатические тканевые блокады.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, терапию трастузумабом, бевацизумабом или другую таргетную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для режимов, включающих кармустин [BCNU], нитрозомочевину или митомицин С) до включения в исследование; В отношении эндокринной терапии применимо следующее:

  • Пациенты, получающие ингибитор ароматазы (ИИ), имеют право на участие, если они прекращают ИИ за один день до начала исследования агентов.
  • Пациенты, получающие тамоксифен или фулвестрант, должны были получить последнюю дозу не менее чем за 2 недели до начала приема исследуемых препаратов.
• Пациенты, которые не выздоровели (=< степени 1) от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад (переносимые нежелательные явления 2 степени могут быть разрешены по усмотрению исследователя).
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с MK-2206, лапатинибом или другими агентами, использованными в исследовании.

• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными или умеренными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP 450 3A4), не допускаются, если они не могут быть переведены с этого лекарства до начала исследования.

  • Пациенты, принимающие сильные или умеренные ингибиторы/индукторы, будут иметь право на участие, если они прекратят прием всех таких препаратов по крайней мере за 5 дней до начала терапии, и в течение всего периода исследуемой терапии не ожидается никаких дальнейших доз.

    • Чтобы считаться противопоказанным лекарством, пациент должен принимать препарат системно, регулярно и по расписанию; например, местное лекарство, принимаемое с перерывами, не нужно прекращать.
  • Пациенты, которые в настоящее время принимают слабые индукторы и/или ингибиторы CYP3A4, имеют право на

  • Пациенты, в настоящее время принимающие чувствительные субстраты с узкими терапевтическими индексами, не подходят, если:

    • Лекарство можно контролировать клинически по мнению главного исследователя (PI) / председателя исследования; мониторинг будет проводиться по графику, который будет определен ИП/руководителем исследования и лечащим врачом (MD); например, субстратное лекарство, которое можно клинически контролировать, - это дигоксин.
    • Если лекарство НЕ МОГУТ контролироваться клинически, они прекращают прием всех таких лекарств по крайней мере за 5 дней до начала терапии, и дальнейшие дозы не ожидаются на время исследуемой терапии.

• Пациентов с диабетом или с риском гипергликемии не следует исключать из испытаний с MK-2206, но гипергликемию следует хорошо контролировать до включения пациента в исследование.

  • Неадекватно контролируемый сахарный диабет или гипергликемия будет определяться как:

    • Гемоглобин A1c > 8%
    • Глюкоза крови натощак более 200
    • Диабет, требующий введения инсулина
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию; пациенты должны уметь глотать таблетки
• Исходный интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF) > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины), исключает пациентов из исследования; Пациенты, входящие в исследование, должны избегать приема лекарств, которые могут вызвать удлинение интервала QTc.
• Пациенты с функцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50% или нижней границей институциональной нормы не подходят.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится либо MK-2206, либо лапатинибом.
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не соответствуют требованиям.